Los investigadores han descubierto nuevas pistas genéticas para comprender la nefropatía por IgA IgAN, o la enfermedad de Berger, una enfermedad renal autoinmune y una causa común de insuficiencia renal. Los hallazgos son relevantes para IgAN y otras enfermedades con defectos moleculares subyacentes similares, comocomo enfermedad inflamatoria intestinal y ciertos tipos de enfermedades de la sangre y cáncer.
"Se sabe muy poco sobre las causas de la IgAN, genética o de otro tipo, por lo que nuestro descubrimiento representa un paso importante hacia el desarrollo de mejores terapias para esta enfermedad", dijo el autor principal Krzysztof Kiryluk, MD, profesor asistente de medicina Herbert Irving en ColumbaCentro Médico Universitario CUMC.
El estudio, realizado por investigadores de CUMC y la Facultad de Medicina de la Universidad de Alabama en Birmingham UAB, se publicó el mes pasado en PLOS Genética .
IgAN ocurre cuando un anticuerpo llamado inmunoglobulina A IgA se acumula en los riñones, causando inflamación de los glomérulos, las estructuras filtrantes de los riñones. Con el tiempo, la inflamación puede dificultar la capacidad de los riñones para filtrar los desechos de la sangre. Aproximadamente la mitadde los pacientes con IgAN tienen enfermedad progresiva y eventualmente desarrollan insuficiencia renal. No existe cura para la IgAN, pero los medicamentos, junto con el control de la presión arterial, pueden retrasar la progresión de la enfermedad.
El defecto molecular clave en personas con IgAN es la O-glucosilación anormal de los anticuerpos IgA. La O-glucosilación, en la cual una molécula de azúcar se une a un átomo de oxígeno en el residuo de aminoácido de una proteína, juega un papel en varios aspectos fisiológicosLos estudios de familias han demostrado que los problemas en la O-glucosilación de IgA son comunes en personas con IgAN y son en gran parte de origen genético, aunque los genes exactos involucrados eran desconocidos.
Para identificar genes relacionados con problemas de O-glicosilación en IgAN, el Dr. Kiryluk y sus colegas realizaron un estudio de asociación de genoma completo GWAS de 2.633 personas de ascendencia europea y asiática oriental, poblaciones con altas tasas de la enfermedad. Todos los participantesse analizaron los niveles en sangre de IgA1 deficiente en galactosa Gd-IgA1, un marcador para IgAN, utilizando un nuevo análisis de sangre de alto rendimiento desarrollado por el investigador principal del estudio Jan Novak, PhD, profesor asociado de microbiología en la UAB.Este tipo de estudio nunca se había hecho antes, porque no había forma de medir eficientemente el biomarcador en un volumen tan grande de pacientes.
Los investigadores encontraron que las variaciones en dos genes, C1GALT1 y C1GALT1C1, eran significativamente más comunes en personas con altos niveles del marcador Gd-IgA1 ". Los genes se encuentran en diferentes cromosomas, pero producen proteínas que interactúan para formar una enzimacrítico para la correcta glucosilación de las moléculas de IgA ", dijo el Dr. Kiryluk.
Para confirmar que C1GALT1 y C1GALT1C1 están involucrados en la O-glucosilación, los investigadores eliminaron los dos genes en las células de pacientes y controles de IgAN. Derribar los genes aumentó la producción del marcador Gd-IgA1 en las células de ambos grupos.
Las variaciones en ambos genes, combinadas, representaron aproximadamente el 7 por ciento de la variabilidad general en los niveles sanguíneos de Gd-IgA1 en la población de estudio ". Dado que aproximadamente el 50 por ciento de la variabilidad en los niveles de Gd-IgA1 se debe a factores genéticos, esto significaque aproximadamente el 43 por ciento de la variabilidad genética aún no se explica ", dijo el Dr. Kiryluk." Comenzamos con una población de estudio relativamente pequeña, por lo que explicar el 7 por ciento de la variabilidad entre individuos con la enfermedad fue un buen comienzo. A medida que analizamos a más pacientes,esperamos que encontremos más variantes genéticas y podamos comenzar a reconstruir cómo estas variantes interactúan con los factores ambientales para causar la enfermedad ". Un estudio GWAS de unos 10,000 pacientes está en marcha".
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Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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