No es suficiente diseñar nuevos medicamentos.
Para que los medicamentos sean efectivos, deben entregarse de manera segura e intacta a las áreas afectadas del cuerpo. Y el suministro de medicamentos, al igual que el diseño de medicamentos, es una tarea inmensamente compleja. Investigación y desarrollo de vanguardia como el realizado en los EE. UU.El Laboratorio Nacional Oak Ridge del Departamento de Energía puede ayudar a resolver algunos de los desafíos asociados con la entrega de medicamentos.
De hecho, los investigadores y colaboradores de ORNL en la Universidad Estatal de Wayne utilizaron recientemente una combinación única de experimentación y simulación para arrojar luz sobre los principios de diseño para la entrega mejorada de medicamentos de ARN, que son candidatos prometedores para el tratamiento de una serie de afecciones médicas, incluidascánceres y trastornos genéticos. Específicamente, el equipo de investigación descubrió que los movimientos de un sistema modelo de ARNt o ARN de transferencia pueden mejorarse cuando se combinan con nanodiamantes o nanopartículas de diamante de aproximadamente 5 a 10 nanómetros de tamaño.
Los nanodiamantes son buenos candidatos para el suministro debido a su forma esférica, biocompatibilidad y baja toxicidad. Y debido a que sus superficies se pueden adaptar fácilmente para facilitar la unión de varias moléculas medicinales, los nanodiamantes tienen un tremendo potencial para la entrega de una amplia gama de terapias.
El descubrimiento involucró la fuente de neutrones de espalación de ORNL, que proporciona los rayos de neutrones pulsados más intensos del mundo para la investigación científica y el desarrollo industrial, y la supercomputadora Titan de ORNL, la más poderosa para la ciencia abierta de la nación: un golpe doble para iluminar elpropiedades físicas de medicamentos potenciales que informan nuevos principios de diseño para plataformas de entrega mejoradas y más seguras.
Al comparar los datos de dispersión de neutrones del SNS con los datos de las simulaciones de dinámica molecular del equipo en Titán, los investigadores han confirmado que los nanodiamantes mejoran la dinámica del ARNt en presencia de agua. Esta investigación interdisciplinaria se describió en Journal of PhysicalQuímica B.
Lo mejor de ambos mundos
El proyecto comenzó cuando P. Ganesh de ORNL y Xiang-Qiang Chu de la Universidad Estatal de Wayne se preguntaron cómo las superficies fóbicas al agua de las nanopartículas alteran la dinámica de las biomoléculas recubiertas con agua, y si podría ser algo que eventualmente pudieran controlar.luego formó un equipo que incluyó a Gurpreet Dhindsa, Hugh O'Neill, Debsindhu Bhowmik y Eugene Mamontov de ORNL y Liang Hong de la Universidad Jiao Tong de Shanghai en China para observar los movimientos de los átomos de hidrógeno del sistema modelo, tRNA, en agua usando el neutrón BASIS de SNSespectrómetro de retrodispersión, línea de haz SNS 2.
La hidratación es esencial para que funcionen las biomoléculas, y los neutrones son excelentes para distinguir entre los movimientos de las moléculas de agua de hidratación y la biomolécula que rodean. Por lo tanto, midiendo las señales de dispersión de neutrones de los átomos, el equipo pudo discernir el movimiento deARNt en agua, que proporciona información valiosa sobre cómo la molécula grande se relaja en diferentes condiciones ambientales.
Después de comparar los resultados de los átomos individuales, quedó claro que los nanodiamantes estaban teniendo un profundo efecto en sus moléculas de ARN acompañantes. Los resultados fueron algo desconcertantes porque experimentos similares habían demostrado que los materiales sólidos complementarios como los nanodiamantes tendían a amortiguarsedinámica de las biomoléculas. Sorprendentemente, sin embargo, los nanodiamantes hicieron lo contrario para el ARNt.
"Los científicos siempre están interesados en las interacciones bio-nano", dijo Chu. "Si bien la capa interfacial de los sistemas bio-nano tiene propiedades muy distintivas, es muy difícil estudiar esta zona misteriosa sin dispersión de neutrones, que solo vehidrógeno."
Para darse cuenta del potencial de los nanodiamantes en el suministro de biomoléculas usando tRNA como modelo, el equipo recurrió a Titán para arrojar una luz muy necesaria sobre la física subyacente.
"La simulación de dinámica molecular realmente puede contar esas historias que el avance experimental actual podría no ser capaz", dijo Bhowmik de la División de Ciencia e Ingeniería Computacional de ORNL, quien creó y realizó las simulaciones junto con Monojoy Goswami de la División de Ciencias de la Computación y Matemáticas del laboratorioy Hong, de la Universidad Jiao Tong de Shanghai: "Al combinar estas dos técnicas, puedes entrar en un mundo completamente nuevo".
Estas simulaciones revelaron que la "heterogeneidad dinámica débil" de las moléculas de ARN en presencia de nanodiamantes fue responsable del efecto mejorado. En otras palabras, las reacciones entre los nanodiamantes, el agua y la molécula de ARN forman una capa de agua en la superficie de los nanodiamantes, que luego lo bloquea y evita un fuerte contacto de ARN con el nanodiamante.
Dado que el ARN es hidrofílico, o "le gusta el agua", las moléculas en la superficie del nanodiamante se hinchan con un exceso de hidratación y debilitan la dinámica heterogénea de las moléculas.
"Puede ajustar estas dinámicas con funcionalización química en la superficie de nanodiamantes, mejorando aún más su eficacia", dijo Goswami.
Los hallazgos probablemente guiarán futuros estudios no solo sobre el potencial de los nanodiamantes en la administración de medicamentos sino también sobre la lucha contra las bacterias y el tratamiento de enfermedades virales.
Construyendo el puente
Usar la simulación para confirmar y obtener información sobre los experimentos no es nada nuevo. Pero imitar sistemas a gran escala con precisión a menudo es un desafío, y la falta de consistencia cuantitativa entre las dos disciplinas dificulta la comparación de datos y las respuestas son más difíciles de alcanzar para los investigadores.
Esta falta de precisión y, por extensión, la falta de consistencia, se debe en gran medida a la incertidumbre que rodea los parámetros del campo de fuerza o los criterios de interacción entre las diferentes partículas. Los parámetros exactos son escasos para muchas macromoléculas, lo que a menudo obliga a los investigadores a usar parámetros que se acercan mucho, pero no exactamente, coincide con el experimento.
Calcular mal la precisión de estos parámetros puede tener consecuencias importantes para la interpretación de los resultados experimentales.
Para garantizar que los cálculos fueran correctos, Goswami trabajó con Jose Borreguero y Vickie Lynch, ambos de la División de Análisis y Visualización de Datos de Neutrones de ORNL y el Centro de Modelado Acelerado de Materiales, para desarrollar una técnica de optimización del flujo de trabajo conocida como Pegasus. Este método compara simulaciones de dinámica molecularcon datos de dispersión de neutrones y refina los parámetros de simulación para validar los resultados con la precisión experimental adecuada.
"Usando el flujo de trabajo de Pegasus para ejecutar simulaciones de muestreo, el espacio de parámetros del campo de fuerza ahorró tiempo y eliminó los errores de entrada", dijo Lynch.
Estos parámetros también ayudaron a los investigadores a caracterizar mejor las interacciones nanodiamante-agua y la dinámica de tRNA en presencia de nanodiamantes.
Luego, los investigadores desarrollaron un sistema automatizado capaz de optimizar parámetros a través de un amplio espectro de sistemas de simulación y experimentos de neutrones, un esfuerzo que será de gran valor para experimentos similares en el futuro. Este nuevo flujo de trabajo también es compatible con la Computación y Datos del laboratorioEnvironment for Science CADES, que ayuda a los experimentadores con el análisis de grandes cantidades de datos.
"Los usuarios de la infraestructura CADES pueden llevar a cabo la optimización de las simulaciones dentro del entorno Bellerophon para el análisis de materiales, en desarrollo activo en ORNL", dijo Borreguero. El entorno Bellerophon para el análisis de materiales BEAM es un finsistema de software de flujo de trabajo de extremo a extremo, desarrollado en ORNL, que permite un acceso remoto y fácil de usar al almacenamiento robusto de datos y capacidades de cómputo que se ofrecen en CADES y Oak Ridge Leadership Computing Facility, sede de Titan, para análisis y modelado de datos escalables.
Son estos recursos internos los que hacen que ORNL sea un líder mundial en experimentación, modelado y el nexo intermedio y que hacen posibles descubrimientos como este.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Nacional de Oak Ridge . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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