Los científicos proponen en Naturaleza bloqueando una molécula que impulsa la inflamación y el daño a los órganos en Gaucher y tal vez otras enfermedades de almacenamiento lisosómico como un posible tratamiento con menos riesgos y menores costos que las terapias actuales.
Un equipo de investigación internacional dirigido por el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati, que también incluyó investigadores de la Universidad de Lübeck en Alemania, informaron sus datos el 22 de febrero. El estudio se realizó en modelos de ratón de la enfermedad de almacenamiento lisosómico y en células de muestras de sangredonado por personas con enfermedad de Gaucher.
Los tratamientos actuales para Gaucher y otras enfermedades de almacenamiento lisosómico LSD incluyen la terapia de reemplazo enzimático o la terapia de reducción de sustrato. Estos descomponen o evitan la acumulación de ciertas moléculas de grasa y otras partículas de desechos que obstruyen las células para causar inflamación, daño a células y órganos y, en algunos casos, la muerte. Las personas con LSD carecen de enzimas que descomponen las proteínas gastadas y otras partículas gastadas, evitando que sus células eliminen estos materiales de desecho y funcionen normalmente.
Individualmente, las 50 enfermedades genéticas caracterizadas como LSD se consideran raras. Pero colectivamente tienen una frecuencia de uno de cada 8,000 nacimientos, lo que hace que los LSD sean un desafío importante para el sistema de atención médica, según la información de los Institutos Nacionales de Salud.Estrés hay una necesidad de nuevas terapias.
"Las terapias actuales de reemplazo de enzimas y reducción de sustrato son costosas y aún están asociadas con inflamación, mayor riesgo de neoplasias y enfermedad de Parkinson", dice Manoj Pandey, PhD, primer autor del estudio y científico de la División de Genética Humana de Cincinnati Children's ".Sugerimos que apuntar a una molécula llamada C5aR1 puede servir como una opción de tratamiento viable para pacientes con enfermedad de Gaucher y posiblemente otros LSD ".
Pandey es co-corresponsal del autor del artículo junto con Jörg Köhl, MD, director del Instituto de Investigación de Inflamación Sistémica de la Universidad de Lübeck y profesor adjunto en la División de Inmunobiología de Cincinnati Children's.
Encontrar un objetivo
En modelos de ratones de laboratorio y células humanas, los investigadores muestran que C5aR1 es una parte crítica de una vía molecular que impulsa procesos proinflamatorios en la enfermedad de Gaucher, que se inicia por mutaciones de un gen conocido como GBA1. GBA1 codifica la enzima lisosomal glucocerebrosidasaGCasa, que degrada la molécula grasa glucosilceramida GC. C5aR1 es un receptor para un péptido pequeño un componente de proteína que se deriva del sistema del complemento parte del sistema inmune llamado C5a, que impulsa la inflamación en diferentestipos de células inmunes.
El proceso de la enfermedad comienza con la mutación GBA1 que conduce a una acumulación extensa de glucosilceramida en las células inmunes. Antes del estudio actual, el proceso molecular que conecta la acumulación de glucosilceramida con la inflamación era desconocido, al igual que el papel de la inflamación en el desarrollo de la enfermedad.
Pandey y sus colegas muestran que la acumulación inflamatoria de glucosilceramida en las células inmunes del bazo, el hígado, los pulmones y la médula ósea en los modelos de ratones Gaucher impulsa la inducción de autoanticuerpos contra la glucosilceramida, que forman complejos inmunes. Estos complejos inmunes promueven la producción de C5a y la activación desu receptor C5aR1.
En tejidos de órganos de modelos de ratones con enfermedad, los investigadores encontraron evidencia de C5aR1 abundante y activa, que alimenta la acumulación de glucosilceramida a través del control de una enzima que produce la molécula grasa. Según los autores, la activación de C5aR1 es lo que inclina el equilibrio entre la glucosilceramidaformación y su degradación.
Los investigadores también encontraron evidencia similar de C5aR1 y moléculas proinflamatorias relacionadas en las células de las muestras de sangre donadas de pacientes de Gaucher.
Tratamiento experimental
Con base en la evidencia de la participación de C5aR1 en el proceso de la enfermedad de Gaucher, los investigadores decidieron probar el objetivo farmacológicamente de la molécula en modelos de ratones de laboratorio. Aprovechando un antagonista de C5aR C5aRA desarrollado por Köhl patente propiedad de Cincinnati Children's, los científicosinyectó C5aRA en las cavidades peritoneales de los ratones.
La infiltración de células inmunes proinflamatorias macrófagos se redujo sustancialmente en los pulmones, hígados y bazos de los ratones, y la acumulación de glucosilceramida se abolió casi por completo, al igual que la carga general de la enfermedad, informan los autores.
Próximos pasos
Debido a que el proyecto actual se realizó en modelos de ratón y células sanguíneas humanas, Pandey y sus colegas enfatizan que se necesitan estudios adicionales antes de determinar si apuntar a C5aR1 sería lo suficientemente efectivo y seguro para realizar pruebas en pacientes humanos.
Pandey dijo que los investigadores continuarán probando la molécula C5aRA utilizada en el estudio con ratones que es efectiva para atacar a los humanos y ratones C5aR. También probarán un anticuerpo monoclonal anti-C5 disponible comercialmente llamado eculizumab, que es producido por Alexion Pharmaceuticals lo que ayudó a financiar el estudio actual. Esto permitirá a los investigadores probar estos compuestos como un nuevo enfoque terapéutico complementario para pacientes humanos con Gaucher, y como una posible terapia para otras enfermedades de almacenamiento lisosómico.
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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