El cáncer de páncreas metastásico, cáncer que se ha propagado desde el páncreas a otros tejidos y es responsable de la mayoría de las muertes de pacientes, cambia su metabolismo y se "reprograma" para una malignidad óptima, según los nuevos hallazgos informados el 16 de enero Genética de la naturaleza .
Es posible revertir la reprogramación maligna para tratar el cáncer de páncreas metastásico, dijo Oliver McDonald, MD, Ph.D., profesor asistente de Patología, Microbiología e Inmunología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt, y autor principal del estudio.
Los investigadores han identificado un compuesto que revierte la reprogramación y evita la formación de tumores en los sistemas modelo.
"No conocemos otros agentes que actúen selectivamente sobre la enfermedad metastásica distante y agresiva, por lo que fue una gran sorpresa para nosotros", dijo McDonald. "Estamos muy entusiasmados con el desarrollo de compuestos más selectivos para estudios preclínicos"."
McDonald y colaboradores cercanos del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering y la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins trataron de comprender cómo el cáncer de páncreas progresa de un tumor primario en el páncreas a una enfermedad metastásica en tejidos distantes. La teoría predominante de la progresión del cáncer: que esimpulsado por la acumulación de mutaciones genéticas que aumentan la "aptitud" tumorigénica, es cierto para las primeras etapas de la progresión del cáncer, pero las metástasis parecen encontrar nuevas formas de aumentar su aptitud, dijo McDonald.
"Los esfuerzos intensivos de secuenciación de ADN para encontrar los 'impulsores' genéticos de la metástasis, que es lo que mata a los pacientes en hasta el 80 por ciento de los casos, hasta ahora han sido decepcionantes, por decir lo menos", dijo.
En lugar de buscar cambios genéticos durante la progresión del cáncer, McDonald y sus colegas examinaron la epigenética, modificaciones del ADN cromosómico y las proteínas que controlan la función de los genes.
"La epigenética puede considerarse como el software que programa la función en el hardware del ADN", dijo McDonald. Los investigadores estudiaron un conjunto único de muestras de cáncer de páncreas primarias y metastásicas combinadas recolectadas por autopsia rápida de pacientes que murieron por agresividad,enfermedad ampliamente metastásica.
Christine Iacobuzio-Donahue, MD, Ph.D., ahora en Memorial Sloan Kettering, comenzó a recolectar muestras de pacientes y a estudiar los tumores primarios y metastásicos cuando era miembro de la facultad en Johns Hopkins. Ella y sus colegas secuenciaron el ADN genómico enMcDonald, que completó la capacitación clínica con Iacobuzio-Donahue en Johns Hopkins, dijo que las muestras de tumor no encontraron ninguna nueva mutación del gen conductor en las muestras de metástasis en comparación con las muestras de tumor primario.
Después de mudarse a Vanderbilt, McDonald continuó trabajando con Iacobuzio-Donahue y Andrew Feinberg, MD, MPH, quien también está en Johns Hopkins y es un pionero reconocido en el campo de la epigenética del cáncer.
"Fue una colaboración increíblemente productiva que reunió la experiencia genética de Chris y las asombrosas muestras de pacientes, la experiencia de Andy y las instalaciones de secuenciación de clase mundial, y nuestro trabajo experimental y análisis de datos en Vanderbilt", dijo McDonald.
Los investigadores se sorprendieron al encontrar cambios epigenéticos masivos en el genoma de metástasis a distancia las que resultan de la propagación de células cancerosas a través del torrente sanguíneo, en comparación con las células tumorales primarias emparejadas y la "carcinomatosis peritoneal", una forma localizada de metástasis intraabdominalno se cree que se propague a través del torrente sanguíneo. Los cambios epigenéticos de todo el genoma se agruparon en ciertos dominios de cromatina y controlaron "cambios en la expresión génica que especifican diferentes rasgos malignos, incluida la capacidad de formar tumores", dijo McDonald. "Gran parte del epigenoma se contraereprogramado justo en el punto de metástasis "
Para explorar más a fondo la reprogramación, McDonald realizó estudios metabólicos en las muestras, con colaboradores de la Universidad de Duke. Al analizar minuciosamente largas listas de metabolitos, Anna Word, estudiante de pregrado de McDonald y Vanderbilt, descubrió que las metástasis distantes alteraron su metabolismo al consumir cantidades excesivas de glucosay dirigirlo a través de la vía metabólica de la pentosa fosfato. Una enzima particular en la vía, la fosfogluconato deshidrogenasa PGD, resultó ser clave, permitiendo la conversión de glucosa en metabolitos que "pueden alimentar directamente el crecimiento tumoral", dijo McDonald.
Los investigadores demostraron que el bloqueo genético de la enzima PGD o con un inhibidor farmacológico revirtió la reprogramación epigenética y los cambios malignos de expresión génica detectados en metástasis a distancia, y también inhibió fuertemente su capacidad de formación de tumores, sin efecto sobre las células normales o el cáncer pancreático peritonealcontroles Kimberly Stauffer, una estudiante graduada en Vanderbilt, jugó un papel importante en el descubrimiento de los efectos inhibidores.
Los hallazgos pueden ayudar a explicar un enigma clínico: la observación de que los tumores metastásicos a menudo parecen progresar muy rápidamente en comparación con los tumores primarios.
La investigación actual sugiere que las células cancerosas pancreáticas que se propagan a los órganos que reciben un suministro de sangre rico en glucosa y otros nutrientes, como el hígado y los pulmones, adquieren adaptaciones metabólicas para usar estos "recursos naturales" para aumentar su aptitud tumorigénica.
"Nuestros hallazgos de laboratorio en las muestras de pacientes de autopsia de Chris sugieren que las células metastásicas en estos pacientes desarrollaron una combinación increíblemente agresiva de cambios metabólicos, epigenéticos y de expresión génica que les permitió formar numerosos tumores en un corto período de tiempo", dijo McDonald ".Sin embargo, si golpeas la enzima PGD, al menos en el entorno experimental, entonces bloqueas su capacidad de hacerlo ".
McDonald está trabajando con químicos medicinales en Vanderbilt para desarrollar inhibidores de PGD más selectivos y potentes para probar en modelos animales, con el objetivo final de trasladar estos inhibidores a ensayos clínicos para pacientes con cáncer de páncreas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Vanderbilt . Original escrito por Leigh MacMillan. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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