Hace más de un siglo, un científico nacido en Alemania que experimentaba con huevos de erizo de mar impregnados tuvo una idea que condujo a una de las primeras teorías modernas del cáncer. Theodor Boveri relacionó el número incorrecto de cromosomas en embriones de erizo con un desarrollo anormal. En 1902 razonóque tener un número incorrecto de cromosomas podría hacer que las células crezcan sin control y se conviertan en semillas de tumores cancerosos.
Hoy en el diario célula cancerosa , el miembro del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL Jason Sheltzer, Ph.D., y sus colegas en CSHL y MIT informan resultados sorprendentes de experimentos destinados a explorar las consecuencias de tener demasiados o muy pocos cromosomas, un fenómeno que los biólogos llaman aneuploidíaAN-tú-ploide-ee.
Desde la era de Boveri, se sabe que las células en la mayoría de los cánceres, el 90% de los tumores sólidos y el 75% de los cánceres de sangre, tienen números de cromosomas anormales. La mayoría de las células humanas normalmente tienen 46 cromosomas: dos conjuntos de 23, unoconjunto heredado de cada padre. Los experimentos recientemente publicados sugieren que la relación entre aneuploidía y cáncer es más compleja de lo que se creía anteriormente.
"Boveri formuló la hipótesis de que tener un número de cromosomas incorrecto interrumpió el equilibrio en las células entre las señales que promueven e inhiben la proliferación, lo que hace que las células normales se transformen en cancerosas", dice Sheltzer. "Nos propusimos probar esto en líneas celulares derivadas deratones y humanos, y obtuvimos un resultado que definitivamente no esperábamos, lo que nos llevó a profundizar en la búsqueda de respuestas ".
Sheltzer, quien comenzó su proyecto en el laboratorio de la Dra. Angelika Amon en el MIT y lo llevó a su conclusión en su propio grupo de investigación en CSHL, colocó dos conjuntos de células idénticas en platos de cultivo, una al lado de la otra.células con un número normal de cromosomas; el otro conjunto, células con un solo cromosoma extra. Observaron que las células en el conjunto aneuploide crecieron mucho más lentamente. Esto fue aún más desconcertante dado que ambos conjuntos de células habían sido preparadas para la transformación cancerosa, a través dela activación de genes promotores del cáncer llamados oncogenes. Además, cuando las células aneuploides premalignas fueron inyectadas en roedores, formaron consistentemente tumores más pequeños que las células premalignas con un número normal de cromosomas.
Si tener un cromosoma adicional causó un efecto antitumoral en las células premalignas, entonces tal vez la aneuploidía no era, en sí misma, una causa directa de cáncer. Sin embargo, esto planteó una pregunta obvia: ¿por qué las células cancerosas humanas son abrumadoramente aneuploides?
Más experimentos llevaron a los investigadores a una nueva hipótesis: que la inestabilidad cromosómica que indudablemente acompaña a tener un cromosoma adicional hace que algunas células evolucionen de manera que mejoren su capacidad de supervivencia, y también les hace adquirir características pro-cancerígenas.
Esto es lo que el equipo observó en algunas de sus células aneuploides cultivadas. "Notamos que las células aneuploides comenzarían a crecer muy mal. Pero luego, en algunos casos, si los dejáramos solos por algunas semanas, algo sucederíay de la noche a la mañana comenzarían a crecer mucho, mucho más rápidamente ", dice Sheltzer.
Este fenómeno casi nunca sucedió en conjuntos de células de control que eran premalignas pero que aún tenían un número de cromosomas normal ". Pero en las células que comenzaron como aneuploides, con un solo cromosoma extra, estas células ahora exhibieron aneuploidía diferente una vezsu rápido crecimiento comenzó ", dice Sheltzer. Algunos perdieron el cromosoma adicional que tenían originalmente, pero agregaron uno o más. Otros ganaron o perdieron cromosomas completos, pero ganaron o perdieron fracciones de otros cromosomas.
En resumen, las células que se despertaron repentinamente mostraron una inestabilidad genómica masiva, más allá de su simple condición aneuploide al comienzo de los experimentos. El equipo de Sheltzer propone que estas células evolucionaron rápidamente para adquirir diferentes mutaciones que les conferirían un beneficio de supervivencia, tal vez permitiéndolescrecer en nuevos entornos, al igual que las células cancerosas que se convierten en metastásicas evolucionan para poder separarse de su tejido de origen y crecer en diferentes sitios del cuerpo ". Creemos que esta rápida evolución podría permitir que las células aneuploides adquieran algo delas características pro-cáncer que podrían promover el desarrollo del cáncer o causar la proliferación de un cáncer en una persona ", dice Sheltzer.
En parte en base a su investigación de tesis de doctorado del MIT realizada en levadura, Sheltzer sospecha que la aneuploidía causa errores en la replicación del ADN, así como problemas con la segregación cromosómica durante la división celular. La acumulación de tales problemas con el tiempo, dice, puede serdesencadenando el punto de inflexión en el crecimiento de las células aneuploides que su equipo informa en los experimentos publicados hoy.
Tener un número irregular de cromosomas, casi por definición, conduce a desequilibrios en el número de proteínas expresadas en las células aneuploides. A este respecto, el nuevo trabajo se hace eco de la especulación de Boveri hace más de un siglo que vincula el número anormal de cromosomas con un desequilibrio entreseñales pro y antiproliferativas en las células. Sheltzer continuará explorando la evolución de las células aneuploides, incluida la cuestión de si la rápida evolución observada en las células premalignas podría explicar su capacidad posterior para resistir la quimioterapia.
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Materiales proporcionado por Laboratorio Cold Spring Harbor . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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