Los científicos de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC han diseñado una terapia basada en anticuerpos que podría enfocarse en las funciones del TGF-beta que causan cáncer. La terapia se dirige al TGF-beta donde es particularmente peligroso - atracado en la superficiede células tumorales.
El equipo comenzó examinando cómo TGF-beta crece fuera de control en primer lugar, según Zihai Li, MD, Ph.D., presidente del Departamento de Microbiología e Inmunología en el Centro de Cáncer MUSC Hollings e investigador principal enel proyecto "TGF-beta es una vieja historia. El nuevo giro es que hay un receptor de acoplamiento para TGF-beta que aumenta la actividad de la citocina, y esta molécula se llama GARP", dijo Li.
TGF-beta es una citocina, o proteína secretada, que controla el ciclo celular y es utilizada por las células T reguladoras Tregs como una señal para decirle a las células inmunes que no ataquen las células normales del cuerpo. Sin embargo, el TGF-beta tieneconvertido en una citocina cancerosa ampliamente estudiada. Los tumores malignos liberan grandes cantidades de TGF-beta, lo que permite que las células cancerosas se dividan rápidamente y empujan a Tregs a suprimir las células inmunes que luchan contra ellas. Ha sido especialmente difícil diseñar terapias que bloqueen el TGF-beta,principalmente porque las células sanas no pueden funcionar sin él.
Ingrese GARP. GARP es el único receptor conocido que permite que TGF-beta se adhiera a la superficie de las células. De esta manera, GARP ayuda a las células a almacenar TGF-beta. Es importante que Li supiera que GARP podría unirse y activar TGF-betay luego flotan de la superficie de las células que lo expresan. ¿Podría ser esta la forma en que las células cancerosas almacenan y liberan TGF-beta? El laboratorio de Li decidió averiguarlo.
En la edición del 15 de diciembre de 2016 de Investigación del cáncer , Li y sus colegas, incluido el primer autor y estudiante Alessandra Metelli, informan que los niveles de GARP fueron mucho más altos en las biopsias de tumores humanos de mama, pulmón y colon que en el tejido normal. Con este hallazgo, fue razonable suponer queestos niveles más altos de GARP proporcionaron más capacidad de almacenamiento para el TGF-beta necesario para un crecimiento tumoral mejorado.
Para examinar si GARP tenía un papel directo en el desarrollo del cáncer, el equipo de MUSC luego eliminó el gen para GARP de ratones con tumores mamarios y descubrió que, sin GARP, los tumores de cáncer de mama crecían más lentamente y eran menos capaces de hacer metástasis a los pulmonesOtros experimentos mostraron un aumento de la señalización de TGF-beta, el crecimiento tumoral y la metástasis después de que el gen para GARP se insertó en células tumorales mamarias de ratón que expresaban altos niveles de GARP. Los ratones con más GARP también tenían más células Treg liberadoras de TGF-beta.que GARP promovió los efectos intrínsecos al cáncer metástasis y extrínsecos inmunosupresión en el cáncer de seno.
Según Li, estas fueron las primeras pistas de que GARP podría ser un marcador de diagnóstico para el cáncer. También creó una oportunidad para desarrollar nuevos tratamientos.
El equipo de MUSC inmunizó a ratones con GARP humano para producir anticuerpos que pudieran bloquearlo. Solo un anticuerpo, 4D3, bloqueó directamente el TGF-beta humano para que no se una al GARP expresado en las superficies celulares. Mientras que 4D3 no impidió el crecimiento primarioLos tumores mamarios en ratones suprimieron la propagación de estos tumores a los pulmones. Sin embargo, 4D3 combinado con quimioterapia con ciclofosfamida redujo el crecimiento del tumor primario y la metástasis. Esto significa que la inmunoterapia combinada con el anticuerpo GARP podría aumentar la efectividad de la quimioterapia estándar en el cáncer de mama.
Li reconoció que el bloqueo de GARP también podría bloquear la capacidad natural de Tregs para suprimir el sistema inmunitario, lo que podría conducir a reacciones inflamatorias autoinmunes. "Clínicamente algunas de las inmunoterapias comprobadas inducen cierto grado de autoinmunidad", dijo.el cáncer se cura y los pacientes suspenden la inmunoterapia, las manifestaciones autoinmunes también desaparecen por completo "
Un biomarcador preciso para GARP podría ofrecer una oportunidad para la detección temprana de otros cánceres agresivos, dado que los niveles de GARP aumentan antes de la metástasis, según Li. Como parte de su trabajo, el grupo también mostró que la esperanza de vida disminuyó en pacientes con colono cáncer de pulmón cuyos tejidos biopsiados mostraron altos niveles de GARP. El desafío reside en el desarrollo de un anticuerpo lo suficientemente preciso como para detectarlo en humanos con cáncer.
Ha habido grandes avances en las inmunoterapias contra el cáncer en la última década, pero todavía hay mucho margen de mejora. La supresión de GARP representa una adición novedosa a las inmunoterapias contra el cáncer establecidas que también usan anticuerpos para despertar el sistema inmunitario para combatir el cáncer.
"Este descubrimiento es fundamentalmente importante para la forma en que TGF-beta utiliza GARP para promover el cáncer y regular el sistema inmunitario, pero también crea una oportunidad para el diagnóstico y la terapéutica", dijo Li.
Desde la perspectiva de Li y sus colegas en el MUSC Hollings Cancer Center, acaban de rascarse la superficie celular.
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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