El cáncer colorrectal es la tercera causa principal de muertes relacionadas con el cáncer tanto en hombres como en mujeres. A pesar de los avances significativos en las terapias para este cáncer en particular, la tasa de supervivencia a cinco años es del 12 por ciento, según la Sociedad Estadounidense del Cáncer.
Las inmunoterapias han surgido como un tratamiento prometedor para muchos tipos de cáncer y son efectivas contra el melanoma, el cáncer de pulmón y el carcinoma de células renales. Estas inmunoterapias incluyen terapias de punto de control como los inhibidores de PD-1, que ayudan a activar el sistema inmunitario contra el cáncer.
A pesar de la promesa de estas inmunoterapias, los ensayos clínicos que involucran inhibidores de PD-1 han sido decepcionantes contra el cáncer colorrectal. Además, solo un subconjunto de pacientes con cáncer colorrectal con ciertas mutaciones parece responder bien a la terapia anti-PD-1.
En un artículo publicado en la edición de marzo de Investigación del cáncer , Zihai Li, MD, Ph.D., y su equipo en la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC informan un nuevo objetivo potencial para la inmunoterapia dirigida contra el cáncer colorrectal.
Al igual que PD-1, GARP es una proteína expresada en la superficie de nuestras células inmunes. Li y su equipo esperan que apuntar a esta proteína pueda ser una terapia potencial para pacientes con cáncer colorrectal que no responden a otras inmunoterapias.
"En términos de terapia contra el cáncer, el sistema inmunitario tiene tantos botones que puede presionar", dice Li. "La terapia de punto de control PD-1 es un ejemplo de eso. Los investigadores están constantemente buscando más botones para presionar, y creo queGARP podría ser uno de esos botones ".
Li es presidente del Departamento de Microbiología e Inmunología de MUSC y codirige el programa de investigación de inmunología del cáncer en MUSC Hollings Cancer Center.
Existe un equilibrio importante dentro del sistema inmune. Si bien necesitamos nuestro sistema inmune para protegernos contra enfermedades como el cáncer, también necesitamos mecanismos reguladores para evitar que ataque nuestro cuerpo. En conjunto, estos se conocen como tolerancia.
El cáncer aprovecha los mecanismos de tolerancia para esconderse de nuestro sistema inmunitario. Las células T son un tipo de célula inmunitaria que puede atacar y matar las células cancerosas. Sin embargo, pueden venir en muchos sabores diferentes. Un sabor, llamado T regulador Treg, asegura que mantenemos la tolerancia a nuestras propias células. Las células cancerosas pueden aumentar la presencia de células Treg para evitar que otros tipos de células T las eliminen.
Li y su laboratorio siempre han estado interesados en cómo Tregs puede regularse tanto en términos de tolerancia como en estados de enfermedad como el cáncer. El equipo de investigación dirigido por Li descubrió que la interrupción de GARP, un receptor de la superficie celular en las células reguladoras T, disminuye la tolerancia, reduce el desarrollo del cáncer de colon e inhibe la migración de células Treg al intestino en un modelo preclínico.
"Fundamentalmente arrojamos algo de luz sobre la biología básica de las células reguladoras de T", explica Li. "Encontramos que GARP, específicamente que en las células reguladoras de T, es importante para la tolerancia inmune. También parece estar involucrado en la evasión inmune por cánceres enla tripa."
El equipo de MUSC demostró que, en un modelo de colitis en ratones, la eliminación genética de GARP en las células Treg evitó que el sistema inmune mantuviera una tolerancia óptima en el intestino. Sin GARP, las células Treg ya no podrían suprimir eficientemente el sistema inmune y menosde ellos viajaron al intestino. Además, el equipo demostró que la eliminación de GARP en las células Treg en un modelo de ratón de cáncer de colon disminuyó los tumores a la mitad en comparación con los ratones con GARP intacto.
"En nuestro modelo de cáncer preclínico, los ratones sin GARP en sus células Treg tuvieron un mejor resultado, y más células T se infiltraron en el tumor", dice Li. "Curiosamente, este parece ser el caso en el intestino. Cuandoinducido cáncer en otros lugares como la piel, no hubo diferencia entre los ratones con o sin GARP en las células Treg ".
Otro jugador importante involucrado en la regulación de las células Treg es el TGF-beta. El TGF-beta es liberado por las células y puede regular diferentes partes del sistema inmune. Se sabe que GARP está involucrado en la activación del TGF-beta. El trabajo de Li indicaque GARP y TGF-beta trabajan juntos para regular la migración de Treg al intestino.
Si los investigadores pueden descubrir cómo las células de cáncer de colon aumentan la referencia Treg al intestino, podrían bloquear esa señal de referencia. Eso permitiría al sistema inmunitario encontrar y erradicar el cáncer.
Li y el equipo de investigación encontraron que CD103, una proteína de la superficie celular, es esa señal de referencia.
"Cuando GARP se expresa en la superficie de las células Treg, puede agarrar TGF-beta que secretan otras células", explica Li. "Esto provoca una regulación positiva en la expresión de CD103, que actúa como un código postal en el intestino para Tregcélulas."
En última instancia, el equipo de MUSC es el primero en mostrar el papel que desempeña GARP en la regulación de la actividad de las células Treg en el colon. Sus próximos pasos serán caracterizar la presencia de GARP en las células Treg en el cáncer de colon humano, como GARP puedeser terapéuticamente dirigido
"Resulta que los pacientes con cáncer de colon tienen altos niveles de TGF-beta, que regula las células Treg", dice Li. "Esta puede ser una de las razones por las que no responden a la terapia PD-1. Sin embargo, estospodrían ser los pacientes en los que la terapia anti-GARP podría funcionar realmente bien "
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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