Los ratones con una fuerte tendencia a la obesidad ya exhiben cambios epigenéticos a las seis semanas de edad, lo que induce al hígado a amplificar su producción de la enzima DPP4 y liberarla en la circulación. A largo plazo, esto favorece el desarrollo de un hígado grasoEstos cambios en la metilación del ADN también son detectables en humanos con hígado graso y sugieren una cadena causal similar. Estos son los resultados de un estudio de un equipo de investigación internacional dirigido por Annette Schürmann, Robert Schwenk, Christian Baumeier y Sophie Saussenthaler del Instituto Alemánde Nutrición Humana DIfE, un socio del Centro Alemán para la Investigación de la Diabetes DZD.
El equipo, que incluye investigadores en diabetes de Finlandia, Suecia y Francia, ahora ha publicado sus resultados en la revista diabetes .
DPP4 es una enzima que inhibe la acción de importantes hormonas intestinales del metabolismo de la glucosa. Varios estudios han demostrado que los niveles altos de glucosa en la sangre estimulan la producción de la enzima en el cuerpo. En particular, las personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico tienen un alto DPP4niveles en el hígado y en la sangre. Hasta ahora, sin embargo, no estaba claro si el aumento de DPP4 es una consecuencia o un desencadenante de la enfermedad del hígado graso.
Para encontrar respuestas a estas preguntas, los científicos estudiaron la regulación génica del gen DPP4 en ratones propensos a la obesidad. Similar a los gemelos idénticos, todos los animales de esta línea de reproducción son genéticamente idénticos. Sin embargo, algunos de los ratones ganan muchomás peso bajo la misma dieta alta en grasas y a la edad adulta de aproximadamente 20 semanas desarrollan un hígado graso. Esto sugiere que las diferencias en el desarrollo del peso se deben a efectos epigenéticos.
En su estudio, los investigadores mostraron que ya a la edad de seis semanas en los ratones con un rápido aumento de peso, el gen DPP4 estaba menos metilado en cuatro loci específicos, es decir, alterado epigenéticamente, en comparación con los otros ratones. Como resultado, la síntesis de enzimas en el hígado, así como las concentraciones de enzimas en la sangre aumentaron significativamente, dependiendo del nivel de glucosa en sangre, incluso antes de que los animales desarrollaran un hígado graso. "Quizás la metilación del gen se pueda comparar con un interruptor de atenuación,que regula la transcripción del gen y, por lo tanto, la cantidad de enzima formada. Si los sitios en el gen están metilados, la síntesis de DPP4 en las células del hígado se 'atenúa', lo que significa que se reduce e invierte ", dijo Christian Baumeier, el primeroautor de la publicación. Además, los científicos observaron que más tarde solo aquellos animales adultos tenían un hígado graso que exhibía un mayor nivel de DPP4 en el hígado debido a la reducción de la metilación. "Nuestros resultados muestran claramente que el aumento de cLas concentraciones de DPP4 en el hígado y la sangre que se midieron en los animales obesos no fueron consecuencia de un hígado graso.Más bien lo contrario era cierto, la regulación epigenética alterada del gen fue responsable del desarrollo del hígado graso ", agregó Sophie Saussenthaler, quien compartió la primera autoría con Baumeier.
Como lo han demostrado otros análisis de los científicos, el gen DPP4 en el hígado humano está regulado por cambios epigenéticos al igual que en ratones. En muestras de tejido de pacientes con enfermedad hepática grasa grave, el gen estaba menos metilado. El grado de contenido de grasa enel hígado se correlacionó con el grado de metilación del gen DPP4 y la cantidad de enzimas producidas por el hígado.
"Tomados en conjunto, nuestros resultados indican que los cambios epigenéticos del gen DPP4 asociados con la obesidad tienen un efecto negativo en el metabolismo hepático ya en los jóvenes, mucho antes de que se desarrolle un hígado graso", dijo Annette Schürmann, líder del estudio yJefa del Departamento de Diabetología Experimental de DIfE. Continuó: "Por lo tanto, en estudios posteriores, deberíamos investigar cómo y en qué momento pueden usarse los inhibidores de DPP4 en la terapia de diabetes para prevenir el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico".
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Materiales proporcionado por Deutsches Zentrum fuer Diabetesforschung DZD . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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