Los resultados de un estudio inicial de tumores de pacientes con cáncer de pulmón o cáncer de cabeza y cuello sugieren que la resistencia generalizada adquirida a los medicamentos de inmunoterapia conocidos como inhibidores del punto de control puede deberse a la eliminación de ciertas mutaciones genéticas necesarias para permitir que el sistema inmunitario reconozcay atacar a las células malignas. El estudio, realizado por investigadores de las células de cinco de sus pacientes tratados en el Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel, se describe en línea el 28 de diciembre en Descubrimiento del cáncer .
"Los inhibidores de punto de control son uno de los avances recientes más interesantes para los cánceres, pero el mecanismo por el cual la mayoría de los pacientes se vuelven resistentes a estas terapias ha sido un misterio", dice Victor E. Velculescu, MD, Ph.D., líder del programa enBloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy en Johns Hopkins y profesor de oncología. Los ensayos clínicos con los medicamentos hasta la fecha han demostrado que casi la mitad de los pacientes con cáncer de pulmón eventualmente desarrollan resistencia a esta clase de medicamentos por razones que no han sido claras.
Los inhibidores de punto de control, como nivolumab e ipilimumab, aprobados por la FDA para su uso contra el cáncer de pulmón, el melanoma metastásico, el cáncer de cabeza y cuello y el linfoma de Hodgkin, ayudan al sistema inmunitario a reconocer las células cancerosas al revelar evidencia de proteínas mutadas llamadas neoantígenos en elsuperficie de las células cancerosas.
Para investigar por qué los inhibidores de los puntos de control a menudo dejan de funcionar, Velculescu; Valsamo Anagnostou, MD, Ph.D., instructor de oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins; Kellie N. Smith, Ph.D., una investigación de inmunología del cáncerasociado en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, y sus colegas en el Instituto Bloomberg ~ Kimmel para la Inmunoterapia del Cáncer estudiaron tumores de cuatro pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y un paciente con cáncer de cabeza y cuello que desarrollaron resistencia a dos inhibidores de puntos de control diferentes: un medicamento llamado nivolumab que usa un anticuerpo llamado anti-PD-1, o nivolumab usado solo o en combinación con un segundo medicamento llamado ipilimumab, que usa un anticuerpo llamado anti-CTLA4.
Utilizando biopsias de los tumores de los pacientes recolectados antes del inicio del tratamiento y en el momento en que los pacientes desarrollaron resistencia, los investigadores realizaron análisis genómicos a gran escala para buscar mutaciones específicas de las células cancerosas en todos los 20,000 genes de cada paciente.
La búsqueda genómica de los científicos se concentró en los genes que codifican la producción de antígenos, que sirven como fuente de identificación para el sistema inmune. Las células cancerosas pueden contener mutaciones en genes que codifican antígenos, produciendo antígenos deformes o alterados quelos científicos los conocen como neoantígenos. Estos neoantígenos son extraños para el sistema inmune y, por lo tanto, la célula cancerosa se marca para su destrucción, generalmente con la ayuda de medicamentos de inmunoterapia.
Los científicos descubrieron que después de que los pacientes desarrollaron resistencia a la inmunoterapia, todos sus tumores habían arrojado entre siete y 18 mutaciones en los genes que codifican los neoantígenos. Al deshacerse de esas mutaciones, los neoantígenos de las células tumorales se ven menos extraños para el sistema inmunitarioy pueden pasar desapercibidos, dicen los científicos.
Los investigadores descubrieron que los tumores habían perdido estas mutaciones por diversos medios, incluida la eliminación inmunomediada de las células cancerosas que contienen estas mutaciones, dejando atrás las células cancerosas sin las mutaciones o eliminando grandes regiones de sus cromosomas en todas las células cancerosas.
"En algunos casos", dice Anagnostou, "descubrimos que a los cromosomas en los núcleos de las células cancerosas les faltaba un brazo completo que contuviera estos genes mutados".
Para confirmar que las mutaciones faltantes eran importantes para generar una respuesta inmune, los investigadores cultivaron un subconjunto de los fragmentos de proteína de neoantígeno que contienen las mutaciones tumorales con células inmunes tomadas de muestras de sangre de tres pacientes. Entre uno y seis de los neoantígenos eliminados fuerondemostrado que genera una respuesta de células inmunes específicas en cada uno de los pacientes.
"Nuestros hallazgos ofrecen evidencia sobre cómo evolucionan las células cancerosas durante la inmunoterapia", dice Velculescu. "Cuando las células cancerosas eliminan estas mutaciones, descartan la evidencia que normalmente las llevaría a ser reconocidas por las células inmunes protectoras del cuerpo".
Velculescu, Anagnostou, Smith y sus colegas dicen que planean determinar qué tan ampliamente ocurre este fenómeno en otros tipos de cáncer y potencialmente usarlo para desarrollar nuevas formas de mejorar las inmunoterapias actuales contra el cáncer. Por ejemplo, dicen, los neoantígenos mutados presentes en el tumorlas células antes de la terapia podrían dar pistas sobre qué tumores de los pacientes podrían desarrollar resistencia. Los hallazgos también podrían avanzar en el desarrollo de nuevos inhibidores de punto de control con menos probabilidades de desencadenar resistencia o enfoques de inmunoterapia personalizados.
Actualmente, la FDA aprueba cuatro inhibidores de punto de control: nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab e ipilimumab, para tratar los cánceres de melanoma, linfoma, vejiga, pulmón y cabeza y cuello. Los medicamentos cuestan más de $ 10,000 por mes, un gasto que tieneimpulsó los esfuerzos para mejorar su valor y selección de pacientes.
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Materiales proporcionados por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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