Los científicos de Toronto descubrieron que el grupo más grande de proteínas humanas, que funcionan como guardianes del genoma para controlar la actividad genética, son aún más diversos en sus roles de lo que se pensaba anteriormente. El hallazgo amplía nuestra comprensión de cómo las proteínas "leen" el ADN y podríanconducir a una interpretación más precisa de los genomas individuales.
Los equipos dirigidos por los profesores Timothy Hughes y Jack Greenblatt, del Centro Donnelly de la Universidad de Toronto, han demostrado que las proteínas llamadas dedos de zinc C2H2 C2H2-ZF pueden controlar la actividad genética de formas nuevas y sorprendentes. Investigación del genoma , los investigadores también revelan sitios de unión al ADN para más de cien C2H2-ZF como parte de un esfuerzo continuo para decodificar secuencias del genoma que no codifican genes.
A pesar de ser el grupo más grande de proteínas humanas, contando con 700 miembros, los C2H2-ZF son poco conocidos en parte porque su gran abundancia y diversidad los hace difíciles de estudiar. Sin embargo, saber cómo funcionan es importante porque ayudan a orquestar la actividad genéticaDe 20,000 genes humanos, solo un subconjunto está activo en la célula en un momento dado. Este subconjunto determina si la célula, por ejemplo, generará sangre o el cerebro o se volverá loco para convertirse en cáncer.
Las proteínas C2H2-ZF funcionan uniendo directamente el ADN para controlar los genes cercanos. El nombre de sus estructuras en forma de dedo que, ayudadas por los iones de zinc, atrapan el ADN, se pensaba que los C2H2-ZF actuaban sofocando un amplioEn un estudio anterior que incluyó alrededor de 40 C2H2-ZF, el equipo demostró que cada proteína reconoce un fragmento de ADN único como su sitio de aterrizaje en el genoma, lo que aumenta la posibilidad de que el resto del grupo pueda ser tan diverso.
De hecho, esto se confirmó en el presente estudio en el que los equipos mapearon sitios de unión al ADN, la mayoría de los cuales eran únicos, esta vez para 131 proteínas C2H2-ZF. Pero también descubrieron una forma completamente nueva en la que las proteínas C2H2-ZF puedenser regulado para expandir enormemente su repertorio de trabajo en la celda.
Además de unir el ADN, resultó que cada C2H2-ZF puede asociarse con una variedad de otras proteínas que podrían modificar su capacidad para activar y desactivar genes de una manera única. El hallazgo anuló el pensamiento anterior en el queLas proteínas C2H2-ZF se consideraron limitadas en su capacidad para unirse a otras proteínas: se pensó que la mitad de ellas interactuaba con una sola proteína que les ayuda a atrapar genes objetivo, mientras que el resto carece de las características moleculares habituales que ayudan a las proteínas a contactarse entre sí.
"Nuestro hallazgo clave es que hay casi tanta diversidad en las interacciones proteína-proteína como en las secuencias de unión al ADN. Nos dice que la forma en que funcionan las proteínas C2H2-ZF es casi ciertamente más complicada de lo que hubiéramos esperado", dijo Hughes, quien también es profesor en el departamento de genética molecular de la U de T y miembro del Instituto Canadiense de Investigación Avanzada CIFAR.
Los tipos de proteínas con las que interactúan los C2H2-ZF sugieren que sus funciones van más allá de la represión de los genes e incluso pueden actuar para activar los genes o ayudar a empaquetar el ADN dentro de la célula.
El estudio también arroja luz sobre cómo evolucionó el C2H2-ZF para convertirse en el grupo de proteínas más grande y diverso que tenemos. Las secuencias de ADN que las proteínas C2H2-ZF reconocen se parecen mucho a las de virus, algunas de las cuales plagaronnuestros antepasados de mamíferos desde hace 100 millones de años. Este tipo de ADN viral se ha llamado "ADN egoísta" porque se propaga al insertarse al azar en el genoma de un huésped.
Se cree que las proteínas C2H2-ZF evolucionaron para cerrar este ADN egoísta, expandiéndose su legión para mantenerse al día con los nuevos intrusos. Una vez que el ADN viral fue aplastado para siempre, las proteínas C2H2-ZF pudieron asumir nuevos rolesen el cierre de genes de mamíferos. Y ahora, estos nuevos datos sugieren que las proteínas C2H2-ZF se ramificaron aún más de lo que se pensaba anteriormente para adquirir funciones totalmente inesperadas al unirse a otras proteínas.
Saber cómo funcionan los C2H2-ZF les dará a los científicos un mejor manejo para predecir qué genes controlan y cómo esto puede relacionarse con la enfermedad. Hasta ahora, los estudios de secuenciación del genoma en masa no han sido capaces de determinar el riesgo de enfermedades comunes, comocomo cáncer o diabetes, porque todavía no sabemos lo suficiente sobre el significado de las diferencias individuales entre genomas.
"Incluso hoy, 15 años después de la secuenciación del genoma humano, si le das un fragmento de ADN a un genetista y le preguntas qué hace, generalmente no pueden decírtelo. Pero cuanto más aprendemos sobre cómo las proteínas humanasreconocer el ADN y lo que hacen, mejor será nuestra capacidad para interpretar las secuencias del genoma y decir cuál es el significado de las variantes ", dijo Hughes.
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Materiales proporcionados por Universidad de Toronto . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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