Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude han identificado un pequeño ARN microARN que puede ser esencial para restaurar la función normal en un circuito cerebral asociado con las "voces" y otras alucinaciones de la esquizofrenia. El microARN proporciona un posible foco para el fármaco antipsicóticodesarrollo. Los hallazgos aparecen en la revista medicina natural .
El trabajo se realizó en un modelo de ratón de un trastorno humano que es una de las causas genéticas de la esquizofrenia. Sobre la base de investigaciones anteriores de St. Jude, los resultados ofrecen nuevos detalles importantes sobre el mecanismo molecular que interrumpe el flujo de información a lo largo decircuito neuronal que conecta dos regiones del cerebro involucradas en el procesamiento de la información auditiva. Los resultados también proporcionan pistas sobre por qué los síntomas psicóticos de la esquizofrenia a menudo se retrasan hasta la adolescencia tardía o la adultez temprana.
"En 2014, identificamos el circuito específico en el cerebro que es el objetivo de los antipsicóticos. Sin embargo, los antipsicóticos existentes también causan efectos secundarios devastadores", dijo el autor correspondiente, Stanislav Zakharenko, MD, Ph.D., miembro delDepartamento de Neurobiología del Desarrollo de St. Jude ". En este estudio, identificamos el microARN que es un jugador clave en la interrupción de ese circuito y demostramos que el agotamiento del microARN era necesario y suficiente para inhibir el funcionamiento normal del circuito en los modelos de ratón.
"También encontramos evidencia que sugiere que el microARN, llamado miR-338-3p, podría ser el objetivo del desarrollo de una nueva clase de fármacos antipsicóticos con menos efectos secundarios".
Hay más de 2,000 microARN cuya función es silenciar la expresión de genes particulares y regular el suministro de las proteínas correspondientes. Trabajando en un modelo de ratón con síndrome de deleción 22q11, los investigadores identificaron miR-338-3p como el microARN que regula la producción deel receptor de proteína D2 dopamina Drd2, que es el objetivo principal de los antipsicóticos.
Las personas con el síndrome de deleción corren el riesgo de tener problemas de conducta cuando son niños. Entre el 23 y el 43 por ciento desarrollan esquizofrenia, un trastorno crónico severo que afecta el pensamiento, la memoria y el comportamiento. Los investigadores de St. Jude están estudiando la esquizofrenia y otros trastornos cerebrales para mejorarcomprensión de cómo se desarrollan los cerebros normales, lo que proporciona información sobre los orígenes de enfermedades como el cáncer.
Los científicos informaron que Drd2 aumentó en el tálamo auditivo del cerebro cuando disminuyeron los niveles del microARN. Investigaciones previas del laboratorio de Zakharenko vincularon los niveles elevados de Drd2 en el tálamo auditivo con interrupciones del circuito cerebral en los ratones mutantes. Los investigadores también informaron que la proteínaestaba elevado en la misma región cerebral de individuos con esquizofrenia, pero no en adultos sanos.
A las personas con el síndrome de deleción les falta parte del cromosoma 22, lo que les deja con una en lugar de las dos copias normales de más de 25 genes. Los genes faltantes incluían Dgcr8, que facilita la producción de microARN.
Trabajando en ratones, los investigadores ahora han relacionado el síndrome de deleción 22q11 y la deleción de un solo gen Dgcr8 con las disminuciones relacionadas con la edad en miR-338-3p en el tálamo auditivo. La disminución se asoció con un aumento en Drd2 y una señalización reducida enEl circuito que une el tálamo y la corteza auditiva, una región del cerebro implicada en la alucinación auditiva. Los niveles de miR-338-3p fueron más bajos en el tálamo de las personas con esquizofrenia en comparación con las personas de la misma edad y sexo sin el diagnóstico.
El agotamiento de miR-338-3p no interrumpió otros circuitos cerebrales en los ratones mutantes, y los hallazgos ofrecen una posible explicación. Los investigadores descubrieron que los niveles de miR-338-3p eran más altos en el tálamo que en otras regiones del cerebro. Además, miR-338-3p fue uno de los microARN más abundantes presentes en el tálamo.
Los niveles de reabastecimiento del microARN en el tálamo auditivo de ratones mutantes redujeron la proteína Drd2 y restablecieron el funcionamiento normal del circuito. Eso sugiere que el microARN podría ser la base de una nueva clase de fármacos antipsicóticos que actúan de manera más específica con menosEfectos secundarios: los fármacos antipsicóticos, que se dirigen a Drd2, también restauraron la función del circuito.
Los resultados proporcionan información sobre el retraso relacionado con la edad en el inicio de los síntomas de esquizofrenia. Los investigadores notaron que los niveles de microARN disminuyeron con la edad en todos los ratones, pero que los ratones mutantes comenzaron con niveles más bajos de miR-338-3p ". Un nivel mínimodel microARN puede ser necesario para prevenir la producción excesiva de Drd2 que interrumpe el circuito ", dijo Zakharenko." Si bien los niveles de miR-338-3p disminuyen a medida que los ratones normales envejecen, los niveles pueden permanecer por encima del umbral necesario para evitar la sobreexpresión de la proteína.Por el contrario, el síndrome de deleción puede dejar a los ratones en riesgo de caer por debajo de ese umbral ".
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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