Los bioquímicos de la Universidad de Wisconsin-Madison han creado el primer atlas que mapea dónde las herramientas moleculares que pueden activar y desactivar genes se unirán al genoma humano. Es un desarrollo que, según dicen, podría permitir que estas herramientas se dirijan a partes específicasdel genoma de un individuo para usar en medicina de precisión, desarrollar terapias y tratar enfermedades.
El estudio se publica esta semana en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias . Las herramientas son poliamidas, moléculas de unión al ADN diseñadas que son un componente importante de los factores de transcripción artificial. Los factores de transcripción, tanto naturales como artificiales, determinan qué genes se traducen en proteínas dentro de las células.
"Sabemos que los factores de transcripción se unen a sitios específicos en el genoma y cuando fallan, provocan muchas enfermedades, incluidos los cánceres", explica el autor principal del estudio, Graham Erwin, un ex estudiante graduado en el laboratorio de Aseem Ansari, profesor en elDepartamento de Bioquímica y el Centro del Genoma de Wisconsin. "Utilizando las ideas obtenidas de esta investigación, esperamos diseñar poliamidas que puedan unirse a estos mismos sitios y superar a los factores inductores de cáncer, ayudando a reprimir ese gen".
Los factores de transcripción funcionan uniéndose a un gen en particular y luego reclutando la maquinaria celular necesaria para leerlo y fabricar la proteína deseada, o pueden detener la creación de una proteína.
Si bien las poliamidas ya habían sido diseñadas para unirse a regiones particulares del genoma humano y activar o desactivar los genes correspondientes, el nuevo estudio responde preguntas persistentes sobre dónde se unen y funcionan las poliamidas particulares en la célula.
"Nuestra gran pregunta era, ¿dónde van estas moléculas a través del genoma?", Dice Erwin, quien ahora es investigador postdoctoral en la Universidad de Stanford. "Con este estudio, tenemos una comprensión completamente nueva de cómo leen el genoma".
Usando una técnica llamada COSMIC Crosslinking of Small Molecules to Isolate Chromatin, los investigadores pudieron crear poliamidas que se unirían al ADN en las células madre embrionarias humanas. Luego, utilizando un "mango" activado por luz, los científicos pudieron buscarpara la ubicación donde la poliamida se había unido al genoma. Esto les permitió construir un atlas de sitios de unión específicos dentro del contexto de células enteras.
Para su sorpresa, los investigadores descubrieron que algunas poliamidas pueden unirse al ADN que anteriormente se consideraba inaccesible.
Cada genoma humano, de casi cinco pies de largo, debe estar altamente empaquetado para caber dentro del pequeño volumen del núcleo de una célula. Para lograr esta tarea extraordinaria, las células terminan apretadamente la mayoría de las partes del ADN que no se necesitan fácilmente.en cualquier momento, más de dos tercios del ADN en las células madre humanas que los investigadores usaron se empaqueta de esta manera.
El equipo del estudio descubrió que algunas de las poliamidas estaban unidas a este ADN fuera de los límites. Si bien el ADN no está disponible para la mayoría de los factores de transcripción, las poliamidas pueden ser lo suficientemente pequeñas como para alcanzarlo, creen los investigadores.
"Ser capaz de apuntar a un sitio específico en el genoma es esencial para la próxima generación de terapias diseñadas racionalmente, y las lecciones que hemos aprendido han cambiado la forma en que diseñamos moléculas para apuntar a genomas individuales", dice Ansari.
En un estudio paralelo publicado el 4 de noviembre en la revista Angewandte Chemie Ansari colaboró con Kan Xiong y Paul Blainey del MIT para visualizar cómo estas pequeñas moléculas buscan grandes extensiones de ADN para sus sitios de unión. El estudio muestra que estos lectores de genoma sintético se comportan como "trineos moleculares" y se deslizan sin esfuerzo a través de vastas extensiones deel genoma
Juntos, los estudios proporcionan nuevas ideas sobre cómo estas moléculas ubican sus sitios objetivo preferidos en el genoma.
"Durante 15 años hemos estado trabajando en esta idea y ahora parece que finalmente estamos en camino de poder intervenir de manera reflexiva", dice Ansari.
Otros autores en el PNAS el estudio "atlas" incluye miembros pasados o presentes del laboratorio Ansari, miembros del Departamento de Ingeniería Eléctrica e Informática e investigadores del Instituto de Investigación Morgridge.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Wisconsin-Madison . Original escrito por Kaine Korzekwa. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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