La muerte celular es un proceso fisiológico esencial para todos los organismos multicelulares. A lo largo de la vida, las células en muchos tejidos mueren de forma natural y son reemplazadas por nuevas células. Un equilibrio adecuado entre la muerte y la producción de nuevas células es importante para el mantenimiento de la función sana del tejidoy para la regeneración después de una lesión. El aumento de la producción celular junto con la reducción de la muerte celular puede conducir al desarrollo de tumores. Por otro lado, la muerte celular excesiva puede causar daño tisular y enfermedades.
Normalmente nuestros tejidos están sanos, pero algunas personas desarrollan inflamación y enfermedad. "¿Qué causa la inflamación?", Pregunta Manolis Pasparakis, profesor del Instituto de Genética de la Universidad de Colonia, autor principal del artículo publicado el 7 de noviembreen Naturaleza . "¿Puede la necroptosis ser el desencadenante de la inflamación en algunos casos y cómo se regula la necroptosis?"
RIPK1 es una proteína conocida principalmente como inductor de necroptosis. Los investigadores del grupo de Manolis Pasparakis generaron ratones en los que el gen RIPK1 se inactivó específicamente en las células de la piel llamadas queratinocitos. "Esperábamos que la falta de RIPK1 previniera la necroptosis -pero observamos lo contrario. Los queratinocitos en estos ratones murieron por necroptosis, causando inflamación de la piel. Esto fue desconcertante: ¿cómo podría la eliminación de RIPK1 causar necroptosis? ", preguntó Snehlata Kumari, uno de los tres autores principales del artículo.
Los investigadores han encontrado una respuesta a esta pregunta: descubrieron que RIPK1 inhibe otro inductor de necroptosis, una proteína llamada ZBP1. La eliminación genética de ZBP1 inhibe la necroptosis e inflamación causadas por la deficiencia de RIPK1 ". ZBP1 era conocido como un sensor de ADNeso contribuye a la inmunidad contra algunos virus, pero hasta ahora no se ha implicado en la inflamación ", comentó Chun Kim, quien también es el autor principal del estudio.
Los investigadores preguntaron cómo RIPK1 puede inhibir ZBP1. Para responder a esta pregunta, utilizaron la edición de genes CRISPR para modificar tres aminoácidos en el llamado dominio RHIM que permite que RIPK1 interactúe con otras proteínas que regulan la necroptosis. Ratones que expresan este RIPK1 mutante en generallas células no sobrevivieron después del nacimiento. Además, la expresión de RIPK1 mutado solo en los queratinocitos causó inflamación de la piel. Mediante una combinación de experimentos genéticos y bioquímicos, los investigadores pudieron demostrar que cuando el dominio RHIM de RIPK1 estaba mutado, ZBP1 desencadenaba la necroptosis.lo que causó la muerte perinatal, pero también inflamación de la piel en ratones adultos. "Este fue un resultado sorprendente. Estos tres aminoácidos de RIPK1 evitan que ZBP1 induzca necroptosis, y esto es esencial para la supervivencia del ratón y la prevención de la inflamación de la piel", dijo Juan Lin., uno de los principales autores del manuscrito.
"Hemos progresado, pero muchas piezas del rompecabezas aún no están claras", dice Manolis Pasparakis. "ZBP1 ha sido conocido como un sensor viral, y ahora nuestros resultados lo vinculan a la inflamación y la enfermedad. Los desencadenantes de la inflamación crónica en humanosson, en la mayoría de los casos, completamente confusos. ¿Por qué la inflamación se produce en una determinada persona en un momento determinado? Las infecciones bacterianas y virales se discuten como posibles desencadenantes de la inflamación crónica. En nuestro trabajo, descubrimos el papel de ZBP1 al alterar experimentalmente RIPK1.Ahora nos preguntamos si los virus o las bacterias podrían activar ZBP1 para causar inflamación ". Los investigadores ahora están trabajando para colocar las siguientes piezas del rompecabezas y explorar un posible vínculo entre ZBP1 y las enfermedades inflamatorias crónicas en humanos".
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Materiales proporcionado por Universidad de Colonia - Universität zu Köln . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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