Los investigadores han demostrado que cuando faltan partes de un genoma conocido como potenciadores, el corazón funciona de manera anormal, un hallazgo que refuerza la importancia de los segmentos de ADN que alguna vez se consideraron "basura" porque no codifican proteínas específicas.
El equipo, dirigido por científicos del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley del Departamento de Energía Berkeley Lab, examinó el papel de dos potenciadores del corazón en el genoma del ratón, demostrando que la pérdida de cualquiera de los dos dio lugar a síntomas que se asemejan a la miocardiopatía humana, unenfermedad en la que el músculo cardíaco a menudo se agranda o se vuelve rígido. En los humanos, la enfermedad a menudo conduce a insuficiencia cardíaca.
Los hallazgos aparecen en un estudio que se publicará el 5 de octubre en la revista Comunicaciones de la naturaleza .
En ese mismo documento, los investigadores proporcionaron un mapa completo de todo el genoma de más de 80,000 potenciadores considerados relevantes para el desarrollo y la función del corazón humano. Los dos potenciadores del corazón que probaron fueron el equivalente en ratón de los potenciadores elegidos de ese catálogo.
"Los cambios cardíacos que observamos en los ratones knockout que carecen de estos potenciadores resaltan el papel de las secuencias no codificantes en procesos que son importantes en la enfermedad humana", dijo el coautor del estudio, Axel Visel, científico senior y uno de los tres investigadores principales enMammalian Functional Genomics Laboratory, parte de la División de Genómica Ambiental y Biología de Sistemas EGSB, por sus siglas en inglés de Berkeley Lab. "Identificar e interpretar los cambios de secuencia que afectan las secuencias no codificadas es cada vez más un desafío en la genética humana.facilitar la interpretación de conjuntos de datos genéticos humanos "
La autora principal del estudio, Diane Dickel, científica del proyecto, y coautora principal, Len Pennacchio, científica sénior del personal, ambos trabajan con Visel en el Laboratorio de Genómica Funcional Mammalian de Berkeley Lab.
Materia oscura del ADN
Cuando los científicos secuenciaron el genoma humano, descubrieron que menos del 5 por ciento de nuestro ADN eran genes que realmente codificaban secuencias de proteínas. Las funciones biológicas de las porciones no codificantes del genoma no estaban claras.
Sin embargo, en los últimos quince años, ha habido una creciente apreciación por la importancia de estas regiones no codificantes, gracias en gran parte a los esfuerzos de los laboratorios individuales y, más recientemente, a los grandes esfuerzos internacionales como la Enciclopedia de Elementos de ADN CODIFICAR proyecto.
Lo que quedó claro de este trabajo es que hay muchos elementos del genoma, incluidos los potenciadores, que están involucrados en la regulación de la expresión génica, a pesar de que no codifican proteínas directamente.
Esta comprensión significó que había vastas secciones del genoma que debían ser exploradas y comprendidas. Dickel señaló que hay alrededor de 20,000 genes en el genoma del ratón, y en muchos casos, los científicos tienen una comprensión bastante buena de lo que sucederá sicualquiera de ellos está discapacitado. En contraste, hay 80,000 potenciadores cardíacos candidatos en el genoma humano, y aún no está claro cuán importantes son para el desarrollo humano.
"En los estudios genéticos, la forma de establecer si un gen es importante es eliminarlo del genoma y ver qué sucede", dijo Dickel. "En muchos casos, hay genes que, si se desactivan, dificultan laorganismo para sobrevivir. Para los potenciadores, se sabe menos cuáles son las consecuencias si se dañan o faltan. Para usar una analogía de automóvil, si sacamos la batería de un automóvil, no arrancaría. Ese es un componente crítico.o un potenciador dañado podría ser esencial como una batería, o más similar a un asiento de pasajero perdido en el automóvil. No es tan agradable, pero aún es posible conducir el automóvil ".
Mapeo y prueba de los potenciadores
Para evaluar la función de los potenciadores del corazón, los investigadores primero compilaron una hoja de ruta única para guiarlos. Utilizaron los resultados de una tecnología llamada ChIP-seq secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina para identificar los posibles potenciadores del corazón en el genoma humano.
Los investigadores dicen que este mapa se convertirá en una herramienta importante a medida que los avances en genómica lleven a una nueva era de medicina personalizada.
"Este compendio de potenciadores del corazón humano será un recurso valioso para muchos investigadores de enfermedades que han comenzado a adoptar la secuenciación del genoma completo de los pacientes para buscar mutaciones que causen enfermedades tanto en la porción codificante como no codificante del genoma", dijo Dickel.
Utilizando el mapa, los investigadores seleccionaron dos potenciadores ubicados cerca de genes asociados con enfermedades cardíacas humanas. Luego determinaron sus potenciadores equivalentes en el genoma del ratón y los desactivaron en ratones.
Compararon los ratones con los potenciadores desactivados con los ratones de control que no tenían mutación y vieron cambios muy grandes en la expresión génica en los ratones de prueba.
Los ecocardiogramas utilizados para obtener imágenes de los corazones de los dos grupos de ratones confirmaron que el tejido cardíaco de los ratones con un potenciador desactivado bombeaba con menos potencia de lo normal, de acuerdo con los signos de la miocardiopatía humana.
"Antes de este trabajo, ningún estudio había analizado qué sucede con la función cardíaca como resultado de la eliminación de los potenciadores del corazón en el genoma", dijo Dickel. "Lo que me sorprendió fue que, externamente, los ratones knockout parecían estar bien. Si solo los miraras, no necesariamente verías nada malo "
Con tantos potenciadores para probar, el mapa podría ayudar a los científicos a priorizar cuáles evaluar en estudios con animales y en investigación de enfermedades, dijeron los investigadores.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por DOE / Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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