Aproximadamente un tercio de todos los genes en el genoma de los mamíferos son esenciales para la vida. Una colaboración internacional de investigación multiinstitucional identificó, por primera vez, rasgos mutantes en el ratón para 52 genes de enfermedades humanas, lo que contribuye significativamente a la comprensiónde las bases genéticas de algunas enfermedades humanas, incluidos defectos cardiovasculares, espina bífida y trastornos metabólicos, entre muchos otros. El estudio fue publicado esta semana en Naturaleza .
El trabajo del grupo forma parte del International Mouse Phenotyping Consortium IMPC, que está generando y evaluando las características fisiológicas fenotipado de mutaciones para todos los genes codificadores de proteínas en el genoma del ratón. El Consorcio tiene como objetivo descubrir nuevas funcionespara los aproximadamente 20,000 genes que los ratones comparten con los humanos y pone a disposición todas estas cepas de ratones para proporcionar una plataforma para comprender mejor los mecanismos de las enfermedades humanas. El equipo de investigación incluye investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, The Jackson Laboratory, el Baylor College of Medicine, la Universidad de Toronto y el MRC Harwell Institute, Reino Unido.
El estudio de Nature informa los resultados de los primeros más de 1,700 genes caracterizados por el IMPC, que incluye 410 genes, que cuando mutan en la copia materna y paterna, son letales para los ratones y 198 adicionales para los cuales menos de la mitaddel número esperado de mutantes fue identificado.
Este estudio se distingue por el uso de imágenes de alto rendimiento con análisis automatizado para identificar características novedosas que fácilmente se habrían perdido usando tecnología más antigua. Empleando una nueva tubería de fenotipado estandarizada y cepas de ratón de un solo fondo genético específico llamado C57BL/ 6N, los investigadores establecieron tanto el momento de la muerte del embrión como la naturaleza de los fenotipos letales para estas líneas, descubriendo muchos fenotipos novedosos que arrojan luz sobre la función de estos genes. Incorporación de imágenes tridimensionales de alta resolución y automatizadas, el análisis computacional de las imágenes permitió al equipo recopilar rápidamente datos detallados, lo que permitió el descubrimiento de nuevos fenotipos a una escala sin precedentes.
El equipo de Penn contribuyó al análisis bioinformático de genes esenciales en humanos y mostró su relevancia para la enfermedad humana. "La gran cantidad de datos nuevos reportados en este documento es impresionante", dijo el coautor Maja Bucan, PhD, profesor deGenética ". Durante años, un fenotipo para un solo ratón knockout constituiría la base de un solo documento, y este documento incluye el análisis de 410 knockouts. Comparamos los genes analizados en este documento con una lista de genes conocidos de enfermedades humanas, que hicierones posible identificar por primera vez los fenotipos mutantes en el ratón para 52 genes de enfermedades humanas ". Los ratones inactivados son animales genéticamente modificados en los que un gen existente ha sido desactivado con el propósito de estudiar las funciones de los genes secuenciados".
"Al mirar a través de los siete u ocho embriones generados para cada uno de los 410 nocauts, encontramos variaciones en el fenotipo a una frecuencia sorprendente", dijo el coautor Steve Murray, PhD, científico investigador principal del Jackson Lab. "Esperamosdiversidad cuando miramos a través de diferentes antecedentes genéticos, pero esta es la primera documentación a gran escala de ratones con la misma mutación y, por lo demás, la misma composición genética, que tienen diferentes fenotipos individuales ".
Además, en colaboración con el Consorcio de Agregación del Exoma, otra gran iniciativa internacional de secuenciación de ADN, el IMPC demostró que las versiones humanas de genes esenciales de ratón están significativamente agotadas por mutaciones dañinas en humanos ". Como resultado, suponemos que estaslos genes esenciales son fuertes candidatos para enfermedades no diagnosticadas y raras ", dijo el coautor principal Xiao Ji, estudiante de doctorado en el laboratorio de Bucan.
El IMPC calculó que solo un pequeño porcentaje de genes son estudiados por la amplia comunidad de investigación. A partir de esto, el enfoque sistemático de fenotipado y acceso sin restricciones a los datos y modelos de ratones proporcionados por el IMPC promete llenar este gran vacío en la comprensión del gen de los mamíferosTodos los datos e imágenes generados por el proyecto están disponibles para los investigadores, difundidos a través de un portal web de código abierto. Los modelos de ratones generados también están disponibles para otros investigadores que pueden estar investigando vías particulares o fenotipos de enfermedades.
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Materiales proporcionado por Perelman School of Medicine en la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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