Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y el Centro de Cáncer Moores han identificado biomarcadores basados en ARN que distinguen entre células madre hematopoyéticas normales y envejecidas y células madre de leucemia asociadas con leucemia mieloide aguda secundaria sAML, una enfermedad particularmente problemática quegeneralmente afecta a pacientes mayores que a menudo ya han experimentado un ataque de cáncer.
Los hallazgos, publicados en línea el 25 de agosto en Célula madre celular , sugiera una nueva forma de predecir la recaída leucémica temprana e identificar posibles objetivos para el desarrollo de nuevos fármacos.
La AML secundaria generalmente sigue a una enfermedad pre-maligna crónica o tratamiento para otros tipos de cáncer. En consecuencia, los pacientes tienden a ser diagnosticados más tarde en la vida, generalmente después de los 60 años.
"Debido a las tasas de supervivencia relativamente bajas y su edad avanzada, estos pacientes tienden a ser malos candidatos para terapias agresivas, como un trasplante de médula ósea", dijo la autora principal Catriona Jamieson, MD, PhD, profesora de medicina, jefa de la Divisiónde Medicina Regenerativa en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y director del Programa de Investigación de Células Madre en el Centro de Cáncer Moores. "Existe una necesidad apremiante de tratamientos más efectivos que prevengan la progresión y la recaída de la enfermedad".
El envejecimiento es un factor de riesgo clave para la SAML porque, con el tiempo, las células madre hematopoyéticas que dan lugar a todos los demás tipos de células sanguíneas acumulan mutaciones de ADN y cambios en otras moléculas que ponen en acción las instrucciones del ADN, como el ARN y las proteínas.
El equipo de Jamieson quería entender cómo el ARN podría cambiar con el envejecimiento de las células madre de la sangre normales en comparación con las células madre de sAML ". Al poder distinguir el envejecimiento benigno del maligno en función de patrones distintivos de empalme de ARN, podemos desarrollar estrategias terapéuticas que se dirigen selectivamentecélulas madre de leucemia mientras se conservan células madre hematopoyéticas normales ", dijo.
Leslie Crews, PhD, científica asistente del proyecto en el laboratorio de Jamieson y coautora principal con Larisa Balaian, PhD, científica del proyecto, dijo que el equipo "analizó específicamente un proceso llamado empalme de ARN, que es responsable de eliminar fragmentos de ARN extraños queno contienen instrucciones para producir proteínas. Si se interrumpe, el empalme de ARN podría mejorar la capacidad de las células para propagar el cáncer ".
Utilizando tecnología de secuenciación genética sensible, los científicos identificaron variantes únicas de empalme de ARN que distinguen las células madre normales y envejecidas de las anormales y malignas ". Estas firmas de empalme podrían usarse potencialmente como biomarcadores clínicos para detectar células madre sanguíneas que muestran signos de envejecimiento tempranoo leucemia, y para monitorear las respuestas de los pacientes al tratamiento ", dijo Crews.
Las terapias actuales de AML no eliminan las células madre de leucemia inactiva responsables de la recaída de la enfermedad. "Nuestros hallazgos muestran que el empalme de ARN es una vulnerabilidad terapéutica única para la AML secundaria", dijo Jamieson.forma de eliminar las células madre de leucemia y prevenir la recaída "
Los investigadores también probaron un compuesto modulador de empalme de molécula pequeña derivado de un producto natural y desarrollado en el laboratorio de Michael Burkart, PhD, profesor del Departamento de Química y Bioquímica de la Universidad de California en San Diego.
En modelos animales derivados de pacientes, encontraron que solo tres dosis del compuesto, llamado 17S-FD-895, redujeron significativamente la capacidad de las células madre de leucemia para renovarse por sí mismas. Los autores dicen que es el primer estudio que muestra el empalme de ARNlos moduladores inhiben la actividad de las células madre del cáncer.
"Si bien las herramientas genéticas y proteómicas pueden abordar los mecanismos de empalme a nivel global, los moduladores de moléculas pequeñas permiten el examen selectivo del mecanismo de empalme", dijo Burkart. "Este trabajo fue posible gracias a nuestra capacidad para preparar análogos estables de productos naturales quemodula el empalme y representa más de 10 años de esfuerzo en química sintética y medicinal.
"Somos optimistas de que estos hallazgos respaldarán nuestro objetivo a largo plazo de ofrecer un candidato clínico para combatir el cáncer de transmisión sanguínea. Además, vemos estos materiales como sondas importantes para diseccionar la mecánica compleja pero importante de los eventos de empalme relacionados con enfermedades".
Los equipos observaron que se ha demostrado que los agentes dirigidos al empalme de ARN tienen actividad en una variedad de tumores sólidos, por lo que los hallazgos pueden ser relevantes para una variedad de cánceres, como el melanoma resistente a los medicamentos y los de mama.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Scott LaFee. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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