La respuesta celular a la falta de oxígeno aviva las llamas de los brotes en un trastorno óseo raro. En la fibrodisplasia osificante progresiva FOP, una mutación desencadena el crecimiento óseo en los músculos, lo que limita el movimiento, la respiración y la deglución, entre otros.anfitrión de síntomas progresivos.
Los científicos del Centro de Investigación en FOP y Trastornos Relacionados en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y sus colegas examinaron el papel crítico de la hipoxia tisular, o falta de oxígeno, en la inducción y amplificación de lesiones FOP, también llamadas brotes-UPS.
El equipo de investigación, dirigido por Haitao Wang, PhD, investigador senior de investigación, Robert Pignolo, MD, PhD, profesor asociado en la división de Geriatría y el distinguido clínico-científico Ian Cali en el Centro, y Frederick S. Kaplan, MD, el Profesor Isaac & Rose Nassau de Medicina Molecular Ortopédica y Jefe de la división de Medicina Molecular Ortopédica, publicó sus hallazgos en el Revista de investigación de huesos y minerales este mes
Mostraron que las células de las lesiones de FOP en humanos y en un modelo de ratón de FOP están marcadamente privadas de oxígeno y que esta hipoxia desencadena una alarma molecular orquestada por la proteína HIF-1α. Sorprendentemente, HIF-1α amplifica dramáticamente el hueso ya mutanteLa señalización de la proteína morfogenética BMP en las células sin oxígeno y estimula la osificación heterotópica, la metamorfosis anormal del músculo al hueso que ocurre en la FOP. Lo más importante, cuando el equipo desactivó la alarma celular HIF-1α, la señalización BMP en el progenitor óseo FOP humanolas células se restauraron a niveles comparables a las células en oxígeno normal. Este ajuste redujo profundamente la osificación heterotópica y la discapacidad resultante en el ratón FOP.
Un plomo tentador
En 2006, los investigadores de Penn dirigidos por Kaplan y Eileen Shore, PhD, la profesora de Investigación FOP de Cali-Weldon y coautora del estudio actual, descubrieron cómo una mutación en el gen de un receptor BMP llamada receptor de activina A es de tipoI ACVR1 ocurre en todas las personas que tienen FOP clásica. La mutación en ACVR1 mACVR1 hace que la proteína ACVR1, un receptor de la superficie celular, sea ligeramente hiperactiva, estimulando así la vía BMP continuamente, como un grifo que gotea agua cuandoSin embargo, a pesar de la presencia de mACVR1 en todos los pacientes con FOP, las personas con FOP no forman hueso de forma continua sino episódica durante los brotes, una pista importante que sugiere que algo más alimenta el proceso de formación de lesiones.
Una ventaja tentadora provino del estudio de las lesiones de FOP. Es importante destacar que todos los brotes de FOP, ya sean espontáneos o provocados por un trauma, están asociados con la inflamación, también una causa bien conocida de falta de oxígeno en las células.
"La hipoxia puede ocurrir por muchas razones, pero en los primeros brotes de FOP, especulamos que la hipoxia podría resultar del microambiente inflamatorio en las lesiones", dijo Kaplan. "Esto sucede cuando el suministro de oxígeno al tejido dañado se ve afectado y la demanda de oxígenopor las células dañadas excede en gran medida su suministro "
De hecho, cada célula produce continuamente HIF-1α pero rápidamente la destruye cuando la célula tiene un suministro adecuado de oxígeno. Cuando una célula se queda sin oxígeno, las enzimas que inactivan HIF-1α dejan de funcionar instantáneamente, permitiendo que HIF-1α escapedestrucción, ingrese al núcleo de la célula y active una alarma que indique a los genes que se adapten a un microambiente con poco oxígeno. Esta cadena de eventos permite que la célula sobreviva.
El estudio actual mostró que los inhibidores de HIF-1α, específicamente el medicamento contra el cáncer imatinib Gleevec, el producto natural apigenina y la molécula pequeña PX-478, inhiben potentemente la señalización BMP desregulada inducida por HIF-1α en las células, así comoosificación heterotópica después de una lesión tisular en un modelo de ratón de FOP.
"Las implicaciones para los ensayos clínicos dirigidos y para el uso clínico compasivo de los inhibidores de HIF-1α en el tratamiento de los brotes de FOP son prometedores, sin embargo, necesitamos más datos sobre la dosificación, duración, tiempo, rebote, resistencia y seguridad a largo plazo", Dijo Pignolo.
"Nuestro estudio proporciona una visión profunda del papel de la hipoxia celular en los brotes de FOP y muestra que la detección de oxígeno celular a través de HIF-1α es un regulador crítico de la vía BMP y la osificación heterotópica en FOP", dijo Kaplan.
Los hallazgos respaldan la hipótesis de que las lesiones de FOP prosperan en un microambiente hipóxico, no simplemente debido a la privación de oxígeno, sino también debido a una respuesta desadaptativa a la hipoxia por la alarma molecular HIF-1α, similar a la observada en el cáncer. Lo más importante paraindividuos con FOP, el estudio identifica HIF-1α como un objetivo terapéutico, conocimiento que probablemente contribuirá al desarrollo de tratamientos más efectivos para FOP y trastornos comunes relacionados de osificación heterotópica.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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