Un nuevo estudio muestra que la muerte de las células cerebrales del recién nacido puede estar relacionada con un factor de riesgo genético para cinco enfermedades psiquiátricas importantes y, al mismo tiempo, muestra que un compuesto que se está desarrollando actualmente para su uso en humanos puede tener valor terapéutico para estas enfermedades al prevenirlas células de morir.
En 2013, el estudio genético más grande de enfermedades psiquiátricas hasta la fecha implicó mutaciones en el gen llamado CACNA1C como factor de riesgo en cinco formas principales de enfermedad neuropsiquiátrica: esquizofrenia, depresión mayor, trastorno bipolar, autismo y trastorno por déficit de atención con hiperactividad TDAH. Todas las condiciones también comparten la característica clínica común de ansiedad alta. Al reconocer una superposición entre varias líneas de investigación, los científicos de la Universidad de Iowa y Weill Cornell Medicine de la Universidad de Cornell ahora han descubierto un papel nuevo e inesperado para CACNA1C quepuede explicar su asociación con estas enfermedades neuropsiquiátricas y proporcionar una nueva diana terapéutica.
El nuevo estudio, publicado recientemente en eNeuro , muestra que la pérdida del gen CACNA1C del prosencéfalo de ratones da como resultado una disminución de la supervivencia de las neuronas recién nacidas en el hipocampo, una de las dos únicas regiones del cerebro adulto donde se producen continuamente nuevas neuronas, un proceso conocido como neurogénesis. Muertede estas neuronas del hipocampo se ha relacionado con una serie de afecciones psiquiátricas, que incluyen esquizofrenia, depresión y ansiedad.
"Hemos identificado una nueva función para uno de los genes más importantes en las enfermedades psiquiátricas", dice Andrew Pieper, MD, PhD, coautor principal del estudio, profesor de psiquiatría en el UI Carver College of Medicine y miembrodel Instituto Biomédico Pappajohn en la UI. "Interviene en la supervivencia de las neuronas del recién nacido en el hipocampo, parte del cerebro que es importante para el aprendizaje y la memoria, el estado de ánimo y la ansiedad".
Además, los científicos pudieron restaurar la neurogénesis normal en ratones que carecen del gen CACNA1C utilizando un compuesto neuroprotector llamado P7C3-A20, que el grupo de Pieper descubrió y que actualmente está en desarrollo como una terapia potencial para enfermedades neurodegenerativas. El hallazgo sugiere que elLos compuestos P7C3 también pueden ser de interés como terapias potenciales para estas afecciones neuropsiquiátricas, que afectan a millones de personas en todo el mundo y que a menudo son difíciles de tratar.
El coautor principal de Pieper, Anjali Rajadhyaksha, profesor asociado de neurociencia en pediatría y el Feil Family Brain and Mind Research Institute en Weill Cornell Medicine y director del Weill Cornell Autism Research Program, estudia el papel del canal de calcio Cav1.2codificado por el gen CACNA1C en las vías de recompensa afectadas en varios trastornos neuropsiquiátricos.
"Se cree que los factores de riesgo genéticos que pueden interrumpir el desarrollo y la función de los circuitos cerebrales contribuyen a múltiples trastornos neuropsiquiátricos. Las neuronas de los recién nacidos adultos pueden desempeñar un papel en el ajuste de las experiencias gratificantes y ambientales, incluida la cognición social, que se altera en los trastornoscomo la esquizofrenia y los trastornos del espectro autista ", dice Rajadhyaksha." Los hallazgos de este estudio proporcionan un vínculo directo entre el gen de riesgo CACNA1C y un déficit celular clave, proporcionando una pista sobre la base neurobiológica potencial de los síntomas de la enfermedad vinculados a CACNA1C ".
Hace varios años, Rajadhyaksha y Pieper crearon ratones genéticamente alterados a los que les faltaba el gen CACNA1C en el prosencéfalo. El equipo descubrió que los animales tienen una ansiedad muy alta.
"Ese fue un hallazgo emocionante, porque todas las enfermedades neuropsiquiátricas en las que está implicado este gen están asociadas con síntomas de ansiedad", dice Pieper, quien también tiene citas en los Departamentos de Neurología, Oncología Radioterápica, Fisiología Molecular y Biofísica de UI,el Holden Comprehensive Cancer Center y el Iowa City VA Health Care System.
Al estudiar la neurogénesis en los ratones, el equipo de investigación ha demostrado que la pérdida del gen CACNA1C del prosencéfalo disminuye la supervivencia de las neuronas del recién nacido en el hipocampo; solo la mitad de las neuronas del hipocampo sobreviven en ratones sin el gen en comparación conratones normales. La pérdida de CACNA1C también reduce la producción de BDNF, un importante factor de crecimiento cerebral que apoya la neurogénesis.
Los hallazgos sugieren que la pérdida del gen CACNA1C altera la neurogénesis en el hipocampo al reducir la producción de BDNF.
Pieper había demostrado previamente que la "clase P7C3" de compuestos neuroprotectores refuerza la neurogénesis en el hipocampo al proteger las neuronas recién nacidas de la muerte celular. Cuando el equipo administró el compuesto P7C3-A20 a ratones que carecían del gen CACNA1C, la neurogénesis se restableció aEn particular, las células estaban protegidas a pesar del hecho de que los niveles de BDNF permanecieron anormalmente bajos, lo que demuestra que P7C3-A20 evita el déficit de BDNF y rescata de forma independiente la neurogénesis del hipocampo.
Pieper indicó que el siguiente paso sería determinar si el compuesto P7C3-A20 también podría mejorar los síntomas de ansiedad en los ratones. Si eso resulta ser cierto, fortalecería la idea de que los medicamentos basados en este compuesto podrían ser útiles para tratarpacientes con formas importantes de enfermedad psiquiátrica.
"CACNA1C es probablemente el hallazgo genético más importante en psiquiatría. Probablemente influya en una serie de trastornos psiquiátricos, de manera más convincente, el trastorno bipolar y la esquizofrenia", dice Jimmy Potash, MD, profesor y DEO de psiquiatría en la UI que no participóen el estudio. "Comprender cómo se manifiestan estos efectos genéticos en el cerebro es uno de los desafíos más emocionantes de la neurociencia psiquiátrica en este momento".
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Materiales proporcionados por Atención médica de la Universidad de Iowa . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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