El asma es un enorme problema de salud pública que continúa creciendo, en parte porque los científicos no comprenden completamente cómo se causa. Las terapias existentes no curan la enfermedad y, a menudo, ni siquiera alivian significativamente los síntomas. Ahora,Los científicos de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y la Universidad de Rutgers han identificado una vía biológica que potencialmente explica por qué las terapias actuales para el asma no funcionan bien en muchos casos, y podrían estar dirigidas a ayudar a esos pacientes.
El asma es una afección crónica que afecta a más de 25 millones de personas solo en los Estados Unidos, incluidos más de 7 millones de niños. Representa casi 2 millones de visitas a la sala de emergencias al año y aproximadamente 1,5 millones de días-paciente de atención hospitalaria para pacientes hospitalizados.
"Solo el 60 por ciento de los pacientes con asma tienen un componente inflamatorio o alérgico de su asma y el 40 por ciento de los pacientes con asma tienen sibilancias en parte debido a anomalías intrínsecas de las células epiteliales y del músculo liso", dijo el coautor principal Edward E. Morrisey, PhD, profesor de Biología Celular y del Desarrollo y director del Centro Penn de Biología Pulmonar en Penn.
"Curiosamente, estos pacientes son refractarios a las terapias actuales", dijo el coautor principal Reynold A. Panettieri, Jr., MD, vicerrector de Medicina y Ciencia Traslacional en Rutgers. "Existe una necesidad real de comprender los factores no inflamatoriosaspectos del asma, y con este estudio nos estamos acercando a esa comprensión ".
El estudio, que aparece en la edición actual de la Revista de investigación clínica , es una colaboración entre el laboratorio de Morrisey y el laboratorio de Panettieri, un especialista en asma que se mudó de Penn Medicine a Rutgers Biomedical and Health Sciences el verano pasado.
Pistas de las células caliciformes
El descubrimiento de la posible nueva vía del asma surgió de la investigación básica de Morrisey y sus colegas sobre la biología del desarrollo de la capa epitelial de células que recubren el pulmón y sus vías respiratorias. En experimentos publicados en 2012, encontraron que los factores de transcripción Foxp1 yFoxp4, que puede activar o desactivar ciertos programas genéticos, normalmente reprime la producción de células caliciformes secretoras de moco en el epitelio pulmonar de los ratones. La inactivación genética de estos dos factores de transcripción hizo que las células caliciformes se diferenciaran de manera anormal.
El aumento de la diferenciación de células caliciformes en las vías respiratorias es un sello distintivo del asma. A partir de esto, el laboratorio de Morrisey investigó si la pérdida de los genes Foxp1 / 4, específicamente en el epitelio de las vías respiratorias del pulmón, también causa una afección similar al asma en ratones.
En un conjunto inicial de experimentos, el equipo, incluido el primer autor Shanru Li, científico del personal del laboratorio de Morrisey, estudió la función fisiológica de las vías respiratorias que carecen de los genes Foxp1 / 4 en ratones adultos. "Descubrimos que las vías respiratorias de estoslos ratones de hecho se comportaron como las vías respiratorias humanas asmáticas ", dijo Morrisey.
Un signo clásico de asma es la hiperreactividad de las vías respiratorias AHR, una tendencia anormalmente fuerte de las células del músculo liso subyacentes al epitelio de las vías respiratorias a contraerse y causar un cierre parcial de las vías respiratorias. El equipo descubrió que los ratones carecían de vía respiratoria Foxp1/ 4 mostró signos significativamente mayores de AHR, en comparación con los ratones de control, especialmente cuando se desafiaron experimentalmente con irritantes de las vías respiratorias. "Con las dosis altas del desafío, los ratones knockout Foxp1 / 4 básicamente comenzaron a morir porque sus vías respiratorias se cerraron", dijo Morrisey.Curiosamente, el revestimiento de las vías respiratorias en los ratones knockout Foxp1 / 4 no mostró signos del tipo de inflamación que se asocia típicamente con el asma y que se dirige a los medicamentos estándar para el asma.
Neuropéptido Y: ¿la clave para el asma no inflamatoria?
Para descubrir la causa principal de la hiperreactividad en las vías respiratorias de estos ratones, los investigadores observaron los patrones de expresión génica de las células epiteliales de las vías respiratorias afectadas, comparándolos con los patrones observados en ratones de control que tienen niveles normales de Foxp1/ 4 expresión.
"Debido a que solo faltaban genes Foxp1 / 4 en el epitelio de las vías respiratorias de estos ratones mutantes, planteamos la hipótesis de que las células epiteliales de los mutantes secretaban un factor que hacía que las células del músculo liso subyacentes se contrajeran. Por lo tanto, buscamos específicamente la expresióncambios en los genes que codifican moléculas que podrían ser secretadas por las células epiteliales y recibidas por las células del músculo liso de las vías respiratorias ", dijo Morrisey.
Una de esas moléculas, el neuropéptido Y NPY, se destacó muy por encima del resto: no se expresó en las células epiteliales de las vías respiratorias de control, pero se expresó en niveles altos en el epitelio de las vías respiratorias de los ratones knockout.
NPY es una molécula de señalización y un neurotransmisor que se encuentra abundantemente en el sistema nervioso y en algunas otras partes del cuerpo. Entre sus muchas acciones biológicas se incluye la estimulación de la constricción de los vasos sanguíneos. Investigaciones anteriores relacionaron variantes de su gen con un mayor riesgo de asma, pero el NPYno se sabe que tenga un papel directo en el asma.
El equipo de Morrisey demostró que NPY tiene un papel importante en el asma al eliminar el gen NPY y al mismo tiempo eliminar los genes Foxp1 / 4. Esto resultó en la hiperreactividad de las vías respiratorias que se observa en ratones mutantes Foxp1 / 4 para regresara niveles casi normales.
Es importante destacar que, dado que los cambios en la expresión de NPY se han relacionado con el asma en humanos, los investigadores probaron si el NPY podría causar directamente la hiperreactividad de las vías respiratorias en el tejido pulmonar humano. Estos experimentos mostraron que cuando las vías respiratorias normales del pulmón humano están expuestas al NPY, exhibenun marcado aumento en la hipersensibilidad al desafío con metacolina. En todos estos experimentos, la respuesta inflamatoria se mantuvo
sin cambios, lo que indica que el NPY no provocó alteraciones en la respuesta inmunitaria que pudieran provocar síntomas asmáticos.
"Estos datos sugieren fuertemente que NPY puede causar hipersensibilidad de las vías respiratorias en los pulmones humanos y podría ser un mecanismo causante del asma humana", dijo Morrisey.
"Además, los mecanismos moleculares que median la hipersensibilidad de las vías respiratorias ocurren a nivel del músculo liso donde el NPY amplifica la contracción del músculo liso en todos los mediadores al activar la Rho Quinasa, una molécula de señalización fundamental en la vía de broncoconstricción", dijo Panettieri. También sugiereque inhibir la actividad del NPY en personas con asma, quizás con un medicamento inhalado, podría ayudar a los millones de pacientes que obtienen poco o ningún beneficio de las terapias actuales para el asma.
Las compañías farmacéuticas ya han desarrollado compuestos que bloquean la señalización del NPY para otras aplicaciones como la obesidad y la hipertensión. "Valdría la pena probar si estos inhibidores del NPY ayudarían a los pacientes con asma humanos dados los resultados de nuestros estudios", dijo Morrisey. Además de establecerpruebas de fármacos bloqueadores de NPY, él y su equipo esperan replicar los hallazgos del modelo de ratón en un modelo animal más grande de asma, que simula mejor la enfermedad humana.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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