Las infecciones resistentes a los antibióticos son una amenaza creciente para la salud pública, afectan a unos 2 millones de estadounidenses cada año y matan al menos a 23,000 de ellos. Los microbios están evolucionando rápidamente la resistencia a los medicamentos existentes, lo que hace que la necesidad de antibióticos más nuevos y más potentes sea mayor que nunca.
Ahora, los investigadores han descubierto la estructura de un objetivo bien establecido para el desarrollo de antibióticos, una enzima llamada MraY, ya que está ligada a la muramicicina antibacteriana natural. Los resultados muestran que la enzima cambia drásticamente su forma para revelar una bolsa de unión oculta, a la que se conecta la muraymycin como un enchufe de dos puntas que se inserta en un enchufe.
El estudio, publicado el 18 de abril de 2016 en Naturaleza , proporciona información estructural importante para el diseño de antibióticos de amplio espectro que se dirigen a una enzima esencial para cada cepa de bacterias conocida, incluidas las que causan tuberculosis y MRSA.
"La naturaleza ha desarrollado varias formas de inhibir esta enzima, pero los investigadores no han podido imitar sus propiedades en el laboratorio", dijo el autor principal del estudio, Seok-Yong Lee, Ph.D., profesor asistente de bioquímica enEscuela de Medicina de la Universidad de Duke. "Aquí, proporcionamos una plataforma para comprender cómo funcionan estos inhibidores naturales, con el grado de detalle molecular necesario para acelerar el desarrollo de fármacos".
Muchos de los antibióticos más utilizados se derivaron de sustancias inventadas por bacterias y hongos que habitan en el suelo para envenenar a sus competidores microbianos. El descubrimiento de estos productos naturales llevó a algunos líderes de la comunidad científica a anunciar el fin de las enfermedades infecciosas, pero esosLas predicciones resultaron prematuras a medida que surgieron formas de bacterias más resistentes y resistentes a los medicamentos. Pero en lugar de mantenerse al día con la necesidad, el desarrollo de antibióticos se ha estancado en las últimas décadas. La Organización Mundial de la Salud ahora advierte que la sociedad está en la cúspide de una era posterior a los antibióticos, donde millones de personas podrían morir por enfermedades previamente curables.
La biología estructural proporciona un rayo de esperanza. Al capturar las interacciones entre las bacterias y sus asesinos naturales, Lee cree que puede proporcionar la inspiración para desarrollar medicamentos nuevos y mejorados. Por ejemplo, cinco antibióticos diferentes que se producen naturalmente atacan a MraY, una enzimaresponsable de construir la pared celular para proteger a las bacterias del ataque externo. Sin embargo, sin conocer las estructuras involucradas, los investigadores no han podido desarrollar medicamentos con los mismos efectos.
Hace casi tres años, Lee resolvió la estructura atómica de MraY. El hallazgo, que fue publicado en la revista ciencia , representó un primer paso crítico para comprender cómo deshabilitar la enzima bacteriana.
En este estudio, Lee dio el siguiente paso al visualizar la estructura de MraY mientras estaba encerrada en un abrazo con el antibiótico natural muraymicina. Utilizó una herramienta conocida como cristalografía de rayos X para generar una imagen tridimensional de nivel atómico deeste complejo. Cuando Lee comparó las estructuras de MraY por sí solo versus cuando estaba unido por muraymycin, se sorprendió al descubrir que eran bastante diferentes. La enzima esencialmente cambió su forma para acomodar su inhibidor.
"Esta no es la relación que normalmente vemos entre las enzimas y sus sustratos o inhibidores", dijo Lee. "Por lo general, pensamos en el modelo de cerradura y llave, donde hay una forma claramente definida para el inhibidor que encaja en un correspondienteforma en la superficie de la enzima. En cambio, descubrimos que esta enzima sufre un cambio conformacional dramático al unirse a este inhibidor para exponer un bolsillo de unión que antes no era aparente ".
Lee usó varias técnicas de biología molecular y bioquímica para determinar qué interacciones eran importantes para mantener la conexión entre MraY y su inhibidor. Básicamente, descubrió que la muraymicina se conecta al bolsillo una vez escondido como un tapón de dos puntas que se inserta en un dispositivo a prueba de niñosA continuación, Lee planea repetir los mismos experimentos con otros inhibidores de MraY.
"Muchos inhibidores de productos naturales se unen e inhiben esta enzima de una manera diferente, por un mecanismo diferente", dijo. "Si entendemos todos los posibles mecanismos de inhibición de esta enzima, entonces podremos traducir ese conocimiento en eldesarrollo de medicamentos que puedan enfocarse con la mayor especificidad "
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud R01GM100894 y los fondos de inicio de Duke. También fue apoyada por la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Beca de Ayuda Científica para la Investigación Científica en Áreas Innovadoras "Biología Química de Productos Naturales"24102502 e Investigación científica B 25293026.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad de Duke . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :