El primer ensayo clínico importante que incluye un "desafío de estatinas" cegado, controlado con placebo en pacientes con antecedentes de efectos secundarios relacionados con los músculos arroja nueva luz sobre los síntomas musculares asociados a las estatinas, según una investigación presentada en el American Collegede la 65.ª sesión científica anual de Cardiología. El ensayo también demuestra que la autoinyección mensual del relativamente nuevo fármaco reductor del colesterol sin estatinas evolocumab reduce los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, o LDL, en mayor medida que el ezetimiba, un medicamento tradicionalutilizado en pacientes con intolerancia a las estatinas.
El estudio mostró que el 42.6 por ciento de 491 pacientes que habían informado previamente dolor muscular con al menos dos estatinas diferentes tuvieron una recurrencia de los síntomas durante la administración cegada de atorvastatina, pero no mientras tomaban un placebo.
Después de un período de tratamiento de 24 semanas, los pacientes con intolerancia a la estatina confirmada que recibieron evolocumab en promedio mostraron una reducción del 52.8 por ciento en el colesterol LDL, uno de los puntos finales coprimarios del estudio, en comparación con una reducción del 16.7 por ciento para los pacientes que toman ezetimiba.Para el otro punto final coprimario del estudio, el cambio promedio en el colesterol LDL durante las semanas 22 y 24, los pacientes que tomaron evolocumab mostraron una reducción del 54.5 por ciento y los pacientes que tomaron ezetimiba mostraron una reducción del 16.7 por ciento.
"Estos hallazgos proporcionan información única sobre el problema clínico desafiante de los síntomas musculares en pacientes tratados con estatinas", dijo Steven Nissen, MD, MACC, presidente de Medicina Cardiovascular en la Clínica Cleveland y autor principal del ensayo. "Evolocumab redujo sustancialmente el LDLcolesterol con pocos pacientes experimentando síntomas musculares. El estudio tiene implicaciones importantes tanto para las pautas como para la política reguladora, ya que proporciona una fuerte evidencia de que la intolerancia a las estatinas relacionada con los músculos es un fenómeno real y reproducible ".
Los pacientes en el ensayo GAUSS-3 tenían niveles muy altos de colesterol LDL, con un promedio de más de 210 mg / dL. El colesterol LDL alto no tratado aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca, y las estatinas son los medicamentos más efectivos disponibles, aunque algunos pacientes informanque no pueden tolerar las estatinas, principalmente debido al dolor muscular o la debilidad.
Ha habido una controversia considerable sobre la prevalencia de la intolerancia a las estatinas relacionadas con los músculos debido a que grandes ensayos aleatorios han informado tasas bajas de síntomas musculares, mientras que los estudios observacionales han sugerido que del 5 al 20 por ciento de los pacientes experimentan síntomas musculares cuando toman estatinas.
"La intolerancia a las estatinas ha sido uno de los problemas más molestos que enfrentan los cardiólogos", dijo Nissen. "Los pacientes con altos niveles de colesterol LDL y un alto riesgo de eventos cardiovasculares a menudo son reacios o no están dispuestos a tomar estatinas, la única disminución del colesterolmedicamentos aprobados para reducir el riesgo de un evento cardiovascular. Esta situación es extremadamente frustrante tanto para los pacientes como para los médicos porque no ha habido buenas alternativas para el tratamiento ".
Evolocumab, un inhibidor de proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 PCSK9, es un fármaco reductor del colesterol no estatina administrado por autoinyección cada dos o cuatro semanas. Al unirse e inhibir PCSK9, una proteína que degrada el colesterol LDLreceptores en la superficie del hígado, el medicamento está diseñado para aumentar la cantidad de receptores de LDL en el hígado, permitiendo así que el hígado elimine el colesterol LDL de la sangre de manera más efectiva. Ezetimibe, el medicamento existente utilizado como control en el ensayo,reduce el colesterol en la sangre al disminuir la absorción de colesterol en el intestino delgado.
El ensayo GAUSS-3 aleatorizado, doble ciego de fase 3 inscribió a 511 pacientes en 53 centros de atención médica. Los participantes tenían colesterol LDL alto y antecedentes de intolerancia a las estatinas. La gran mayoría de los participantes, el 82 por ciento, había intentado yno toleró tres o más estatinas.
Estudios anteriores, incluido el predecesor del ensayo, GAUSS-2, han demostrado que evolocumab reduce los niveles de colesterol LDL de manera más efectiva que ezetimiba.
Debido a que el ensayo tenía la intención de evaluar evolocumab en pacientes con intolerancia a las estatinas, incluyó un procedimiento inicial de desafío de estatinas diseñado para confirmar que los pacientes tenían síntomas musculares reproducibles al tomar una estatina. Diecinueve de los participantes inscritos pasaron por alto este segmento inicial porquefueron documentados para tener niveles de creatina quinasa, un marcador de lesión muscular, al menos 10 veces más alto que el límite superior de lo normal cuando se toma una estatina.
Aquellos que participaron en el desafío con estatinas recibieron 20 miligramos de atorvastatina o un placebo diariamente durante 10 semanas, luego se cambiaron y recibieron un placebo o atorvastatina, cualquiera que no se les haya administrado en la primera fase, por10 semanas más. De los 491 participantes, 209, o 42.6 por ciento, informaron efectos secundarios relacionados con los músculos mientras tomaban atorvastatina pero no mientras tomaban el placebo. Más de una cuarta parte, 26.5 por ciento, informaron dolor muscular mientras tomaban el placebo pero no mientras tomabanatorvastatina, lo que sugiere que aunque la intolerancia a las estatinas se puede confirmar en una proporción sustancial de pacientes con intolerancia autoinformada, también hay una proporción significativa que experimenta dolor muscular que no se puede atribuir a tomar estatinas.
Después de esa fase inicial, 218 pacientes con intolerancia confirmada a las estatinas se inscribieron en el segundo segmento del ensayo, 145 asignados aleatoriamente para recibir evolocumab y 73 asignados al azar para recibir ezetimiba. Debido a que evolocumab se administró a través de inyecciones autoadministradas por un total de 420 miligramos por mes,y ezetimiba se administró a través de una píldora diaria de 10 miligramos, las personas aleatorizadas para recibir evolocumab recibieron inyecciones de evolocumab y píldoras de placebo diarias, y las personas aleatorizadas para recibir ezetimiba recibieron inyecciones de placebo y una píldora diaria de ezetimiba.
Los participantes en la segunda fase del estudio tenían un nivel promedio de colesterol LDL basal de 220 mg / dl. Después de 24 semanas, los que recibieron evolocumab tuvieron un nivel de colesterol LDL de 104 mg / dl en promedio; el 64.1 por ciento de los pacientes que tomaron evolocumab terminaron el ensayocon colesterol LDL por debajo de 100 mg / dl, y 29.9 por ciento terminó con colesterol LDL por debajo de 70 mg / dl.
El tratamiento se suspendió durante el ensayo para un paciente que recibió evolocumab y cinco pacientes que recibieron ezetimiba debido a eventos adversos relacionados con los músculos.
Los resultados a más largo plazo de otro ensayo de evolocumab que muestran resultados de salud pueden estar disponibles para fines de 2016.
Las limitaciones del estudio incluyeron su tamaño modesto y una duración relativamente corta, pero Nissen dijo que tenía la potencia adecuada para abordar su punto final primario.
El ensayo fue financiado por Amgen. Nissen ha trabajado como consultor para muchas compañías farmacéuticas y ha supervisado ensayos clínicos para Amgen, AstraZeneca, Cerenis, Eli Lilly, Novartis, Novo Nordisk, The Medicines Company, Orexigen, Takeda y Pfizer. Sin embargo,, no acepta honorarios, honorarios de consultoría u otras compensaciones de entidades comerciales.
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Materiales proporcionado por Colegio Americano de Cardiología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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