En muchos casos, las terapias dirigidas para el cáncer se prefieren como tratamientos sobre la quimioterapia y la cirugía porque atacan y destruyen las células cancerosas con mutaciones específicas que promueven el tumor, mientras que evitan las células sanas normales que no expresan estas mutaciones. En los ensayos clínicos, una gran cantidad deSe ha explorado el énfasis en los efectos de las terapias dirigidas sobre las células tumorales, pero los efectos que tienen sobre el sistema inmunológico no se han investigado a fondo.
Sin embargo, una nueva investigación del Instituto Wistar demostró que docenas de estas terapias dirigidas suprimieron la actividad de las células T que en realidad podrían ayudar a combatir los tumores. Mientras estudiaban la terapia dirigida trametinib aprobada por la FDA, los investigadores también encontraron que combinarla con una señalizaciónEl "superagonista" de proteínas estimuló la actividad de las células T mientras conservaba los efectos de bloqueo del cáncer del tratamiento del cáncer. Los resultados del estudio se publican en la revista Investigación del cáncer .
"Queríamos saber cuáles eran las consecuencias para el sistema inmunológico cuando las células tumorales estaban expuestas a terapias dirigidas", dijo José R. Conejo-García, MD, Ph.D., profesor y líder del programa en Microambiente de Tumores y Metástasisen el Instituto Wistar y autor principal del estudio. "El efecto que estos medicamentos tienen en la interacción entre las células tumorales y los leucocitos, que son esenciales para controlar el crecimiento de tumores inmunogénicos, debe entenderse si queremos maximizar los beneficios deadministración combinada o secuencial de terapias dirigidas e inmunoterapias. "
Conejo-García y sus colegas estudiaron 41 inhibidores de moléculas pequeñas diferentes y sus efectos en las células T humanas sanas, que defienden al cuerpo de patógenos y células cancerosas. Cada terapia dirigida probada en este estudio inhibió las células T de manera más potente que las células cancerosas. En particular, notaron que el fármaco trametinib Mekinist aprobado por la FDA, un inhibidor de MEK1 / 2 aprobado para tratar el melanoma metastásico con una mutación BRAFV600E / K, que afecta a casi la mitad de todos los pacientes con melanoma, era un inhibidor particularmente poderoso de las células Tactividad.
Los investigadores especularon que si las proteínas de señalización celular llamadas citocinas podrían promover la señalización en las células inmunes pero no en las células tumorales, podrían rescatar a las células T de los efectos negativos del tratamiento con trametinib. Las citocinas que se administran comúnmente a los pacientes mostraron actividad protectora.Identificaron la interleucina-15 IL-15 como una citoquina apropiada para estudiar con trametinib porque promueve una actividad de señalización más fuerte para las células T efectoras sin expandir la población de células T reguladoras que podrían suprimir la actividad de las células T efectoras.
Conejo-García y sus colegas probaron un "superagonista" de IL-15 actualmente en ensayos clínicos de fase I y II llamado ALT-803 para determinar si este medicamento podría rescatar las células T suprimidas por trametinib. Cuando probaron los efectos in vivo, encontraronque la proliferación de células T ya no se veía afectada por trametinib. Los resultados confirmaron tanto el efecto inhibidor de trametinib sobre las células T como la capacidad de IL-15 para superar esta supresión.
"Los inhibidores de MEK como trametinib se están probando en una variedad de tumores y hemos demostrado un medio eficaz para controlar el efecto que estos medicamentos tienen en las células T que podrían ayudar aún más en la lucha contra el cáncer", dijo Michael Allegrezza,un aprendiz predoctoral en el laboratorio Conejo-García y primer autor del estudio. "Planeamos continuar estudiando los efectos de las terapias dirigidas en el microambiente del tumor y ver si otras células inmunes se ven afectadas de la manera que observamos en las células T efectoras."
El equipo de desarrollo comercial del Instituto Wistar está buscando activamente un socio de co-desarrollo para ayudar a obtener el beneficio clínico de la combinación de inhibidores de MEK y superagonistas de IL-15.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :