El uso de una terapia dirigida para bloquear una proteína que suprime la actividad de las células T podría mejorar el tratamiento del cáncer con inhibidores del punto de control inmunitario, informaron hoy investigadores del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas Revista de investigación clínica .
El equipo demostró que EZH2 está elevado en las células T inmunes en pacientes después del tratamiento con ipilimumab, un fármaco que desencadena una respuesta inmune al bloquear la actividad de CTLA-4 en las células T, glóbulos blancos que sirven como los guerreros objetivo de lossistema inmunitario adaptativo
"La terapia de punto de control inmunitario ha dado lugar a respuestas clínicas significativas en algunos pacientes, pero para proporcionar beneficios a aún más pacientes, necesitaremos terapias combinadas diseñadas racionalmente", dijo el autor principal Padmanee Sharma, MD, Ph.D., profesor deGenitourinary Medical Oncology and Immunology.
"Nuestros estudios muestran que la terapia anti-CTLA-4 puede conducir a una mayor expresión de EZH2 en las células T, lo que puede actuar para disminuir las respuestas de las células T", dijo Sharma.
La investigación preclínica en modelos de ratones mostró que la terapia combinada con un fármaco que inhibe EZH2 e ipilimumab mejoró las respuestas de las células T, el rechazo tumoral y la supervivencia prolongada. Los investigadores del MD Anderson han traducido estos hallazgos en la clínica, con un ensayo clínico de fase I de la combinaciónabierto esta primavera
Primera pista en pacientes tratados con ipilimumab
La investigación del equipo comenzó con una observación en el laboratorio de Sharma con experimentos realizados por el primer autor Sangeeta Goswami, MD, Ph.D., que estaba estudiando muestras de pacientes de un ensayo clínico de ipilimumab. El equipo de Sharma, trabajando a través de la plataforma de inmunoterapia del MD Anderson,examinó muestras de pacientes con cáncer de vejiga, cáncer de próstata y melanoma tomadas antes y después del tratamiento para analizar los cambios en la actividad inmune.
Goswami encontró niveles elevados de EZH2 en las células T de los pacientes elevados después del tratamiento con ipilimumab y ese aumento se correlacionó en pacientes con cáncer de próstata con progresión del cáncer según lo medido por los niveles de antígeno prostático específico.
Se sabe que EZH2 funciona epigenéticamente, reprimiendo genes mediante la regulación de una proteína histona para estabilizar la expresión de un factor de transcripción en las células T reguladoras que actúan para suprimir la respuesta inmune.
Para comprender mejor las consecuencias de la elevación de EZH2, Goswami, Sharma y sus colegas realizaron una serie de experimentos de laboratorio.
Fueron los primeros en mostrar que la inhibición de EZH2 mejora la función de las células T efectoras células T CD8 + y CD4 +. Goswami realizó una serie de pruebas en cuatro inhibidores diferentes y mostró por primera vez que CPI-1205 tuvo el mayor efectosuprimiendo la diferenciación de células T en células T reguladoras.
Los experimentos de seguimiento mostraron que la inhibición de EZH2 obligó a las células T reguladoras a perder su capacidad supresora, cambiando su fenotipo a células T efectoras. Además, los ratones genéticamente alterados para carecer de EZH2 en sus células T reguladoras tuvieron una regresión tumoral significativa en comparación con el controlratones después de la inoculación con una línea celular de cáncer de vejiga. También tenían niveles elevados de células T CD8 positivas en y alrededor de sus tumores
Conexión con anti-CTLA-4
Las células T son activadas por CD28, una molécula coestimuladora que dispara las células una vez que su receptor de células T se ha conectado con un objetivo antigénico. CD28 también activa CTLA-4, un punto de control inmune. El equipo planteó la hipótesis de que bloquear CTLA-4 con ipilimumab da como resultado una señalización exagerada de CD28 que aumenta EZH2 en las células T.
Al examinar las células T recolectadas antes y después del tratamiento con ipilimumab para pacientes con cáncer de vejiga, melanoma y próstata, el equipo encontró una mayor expresión de EZH2 en las células T efectoras y células T reguladoras después del tratamiento. Entre los pacientes con cáncer de próstata, EZH2 elevado en esas células Tse correlacionó con la progresión tumoral medida por PSA.
La combinación frustra el crecimiento tumoral
El tratamiento con la combinación de ipilimumab y CPI-1205 causó reducciones importantes en el crecimiento tumoral, aumentó significativamente la supervivencia, redujo el porcentaje de células T reguladoras y aumentó las células efectoras penetrantes de tumores en comparación con el tratamiento con cualquier fármaco solo en dos tipos de ratones, unoque desarrolla cáncer de vejiga y uno con melanoma.
El tratamiento de ratones que tienen EZH2 eliminado con ipilimumab resultó en un rechazo completo del tumor por parte del sistema inmune.
No se observaron toxicidades relacionadas con el sistema inmune en ratones tratados con la combinación.
El ensayo clínico de fase I en el MD Anderson es un ensayo de seguridad y dosificación que trata a pacientes con tumores avanzados con combinación de CPI-1205 e ipilimumab o CPI-1205 y pembrolizumab, que bloquea PD1, un punto de control inmunitario diferente.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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