Un tipo de cáncer de mama que a menudo desarrolla resistencia a las terapias dirigidas volvió a la remisión en ratones por un fármaco que bloquea la división de las células cancerosas, según encontró un nuevo estudio dirigido por investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber. Los resultados,reportado en célula cancerosa , impulsó a los investigadores a lanzar un ensayo clínico del nuevo agente en mujeres con una forma metastásica de este cáncer, conocido como cáncer de mama HER2 positivo.
El estudio demuestra el potencial de los nuevos agentes conocidos como inhibidores de CDK4 / 6 para superar la resistencia a los medicamentos en pacientes con tumores de mama positivos para HER2, que llevan un exceso de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano HER2. Aunque bloquean HER2medicamentos como Herceptin a menudo detienen el crecimiento de estos tumores, los cánceres de muchos pacientes se vuelven resistentes, lo que lleva a un resurgimiento del crecimiento tumoral. Esto es particularmente cierto en pacientes con tumores metastásicos.
"Encontrar formas de volver a sensibilizar los tumores resistentes a los medicamentos, para restaurar su vulnerabilidad a los agentes de primera línea, es una prioridad crítica para los investigadores del cáncer", dice el primer autor del estudio, Shom Goel, MD, PhD, de Susan F. Smith Center for Women's Cancer en Dana-Farber. "En este estudio, buscamos comprender cómo los tumores de mama HER2 positivos, que representan entre el 15 y el 20 por ciento de todos los cánceres de mama, se vuelven resistentes a las terapias dirigidas y sipuede usar ese conocimiento para revertir tal resistencia ".
Para probar cómo se produce la resistencia, los investigadores crearon una cepa de ratones "transgénicos" modificados genéticamente que llevan un interruptor genético para activar y desactivar la producción de la proteína HER2. Con el interruptor encendido, los animales desarrollaron HER2 positivo de tipo humanotumores de mama; después de que se apagó, los tumores se redujeron, solo para regresar meses después en aproximadamente dos tercios de los animales.
Los investigadores examinaron muestras de tejido de tumores originales y recurrentes para determinar en qué se diferenciaban. Utilizando técnicas de secuenciación de ARN, encontraron que ciertos genes que controlan la división celular y el ciclo celular eran hiperactivos en los tumores recurrentes. En particular, las células de estos tumores tenían anomalíasaltos niveles de dos proteínas asociadas con el ciclo celular: ciclina D1 y CDK4.
"En el cáncer de mama HER2 positivo, la ciclina D1 se asocia con CDK4 para impulsar la proliferación celular", explica Goel. "Presumimos que la ciclina D1 y la CDK4 también podrían permitir que los tumores se vuelvan resistentes a los tratamientos dirigidos a HER2 y eventualmente reaparezcan".
Él y sus colegas llevaron a cabo una serie de experimentos en células y ratones para confirmar que ese es realmente el caso. Los resultados sugirieron que los fármacos dirigidos a CDK4 podrían vencer el mecanismo de resistencia y restablecer la susceptibilidad original de los tumores a los bloqueadores de HER2.
"En las células, encontramos que el fármaco abemaciclib, que inhibe CDK4 y la proteína relacionada CDK6, era activo contra las células tumorales de mama HER2 positivas que eran resistentes a los tratamientos estándar", comenta Goel. "Sorprendentemente, cuando añadimosun fármaco dirigido a HER2 frente a abemaciclib, observamos una eficacia aún mayor. Esto significa que abemaciclib restauró la sensibilidad de las células cancerosas a los agentes dirigidos a HER2 ". Los estudios en modelos de ratón mostraron el mismo beneficio: la combinación de abemaciclib y un fármaco bloqueador de HER2fue más eficaz para detener el crecimiento tumoral HER2 positivo que cualquier fármaco por sí solo. En su artículo, el equipo también describe la base molecular por la cual abemaciclib puede revertir la resistencia a los fármacos.
Finalmente, los investigadores exploraron si abemaciclib solo podría retrasar la recurrencia de cánceres de mama positivos para HER2 en ratones. Descubrieron que la combinación de abemaciclib y estrategias de bloqueo de HER2 podía retrasar significativamente el tiempo que tardaban en reaparecer los cánceres de mama."Este resultado es particularmente emocionante ya que nos lleva a especular que los inhibidores de CDK4 / 6 podrían no solo ayudar a los pacientes con cáncer de mama metastásico, sino que podrían ayudar potencialmente en las etapas más tempranas de la enfermedad, donde nuestro objetivo es prevenir la recurrencia del cáncer", dice Goel.
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores abrirán un ensayo clínico aleatorizado en los Estados Unidos y Europa a finales de este año. Está diseñado para determinar si abemaciclib es un tratamiento eficaz para los pacientes con cáncer que han desarrollado resistencia a los medicamentos estándar dirigidos a HER2Goel y su colega de Dana-Farber Sara Tolaney, MD, MPH, dirigirán el ensayo. "Nuestra experiencia preliminar en pacientes ha sido ciertamente muy alentadora", comenta Goel.
"Nuestro objetivo como científicos es anticiparnos a las preguntas que los médicos se harán en el futuro, por lo que comenzamos a realizar la investigación básica necesaria para responderlas ahora", dice Jean Zhao, PhD, de Dana-Farber, cuyo coautor principales Ian Krop, MD, PhD, del Centro Susan F. Smith en Dana-Farber. "Este estudio es un excelente ejemplo de cómo podemos aplicar lo que aprendemos en el laboratorio para mejorar el tratamiento de los pacientes".
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Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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