Imagine que quiere saber cuánta energía se necesita para subir una montaña en bicicleta, pero no puede terminar el viaje hasta la cima usted mismo. Entonces, para obtener la energía total requerida, usted y un equipo de amigos amarran medidores de energía a subicicletas y recorra la ruta en un relevo, luego sume sus aportes de energía individuales. Los investigadores del Laboratorio Nacional Lawrence Livermore en Livermore, California, están utilizando un enfoque similar, impulsado por supercomputadoras de clase mundial de LLNL, para simular los requisitos de energía paramoléculas de fármaco candidatas para penetrar las membranas celulares, lo que reduce semanas de pruebas de compuestos al determinar de antemano qué tan fácilmente ingresarán a las células para realizar su actividad.
"En lugar de tener una [molécula de fármaco] comenzando desde un lado de la membrana, la tiene comenzando en cien puntos diferentes a través de la membrana", dijo Timothy Carpenter, científico del personal del Grupo de Sistemas Bioquímicos y Biofísicos de LLNL.
En cada uno de estos puntos, la simulación impone una fuerza artificial de grado variable sobre la molécula para mantenerla en su lugar. Al medir el grado de fluctuaciones y movimiento de las moléculas en cada una de estas posiciones, el programa puede obtener la energía relacionadaniveles, que luego se pueden unir para generar un perfil de energía progresivo. A partir de aquí, los investigadores también pueden calcular la tasa de difusión del compuesto, generalmente determinada por el tamaño de la molécula, que combinan con el perfil de energía para obtenerla tasa de permeabilidad para obtener más información, consulte el artículo anterior del grupo, "Un método para predecir la permeabilidad de la barrera hematoencefálica de compuestos similares a fármacos mediante simulaciones de dinámica molecular", enlace a continuación.
La alternativa, ejecutar una sola simulación durante el tiempo que le tomaría al compuesto atravesar la membrana, consume mucho tiempo, ya que las posibilidades de que el compuesto atraviese una barrera de alta energía son significativamente menores.
Carpenter y sus colegas presentarán su trabajo esta semana en la 60a Reunión Anual de la Sociedad Biofísica en Los Ángeles, California. El grupo, que también incluye al científico biomédico Nicholas Be de LLNL y al químico orgánico Carlos Valdez, se enfoca actualmente en desarrollar oximas más permeablescompuestos a base de compuestos que pueden actuar como tratamientos para agentes nerviosos, como el gas sarín. Estos compuestos, que están clasificados por las Naciones Unidas como armas de destrucción masiva, actúan interrumpiendo la degradación del neurotransmisor acetilcolina por la enzima acetilcolinesterasa.resulta en salivación profusa, convulsiones, eliminaciones corporales involuntarias y eventual muerte por asfixia.
Los tratamientos actuales para los agentes nerviosos consisten en compuestos de oxima administrados simultáneamente, generalmente pralidoxima y atropina, que actúan, respectivamente, volviendo a escindir la acetilcolinesterasa afectada y bloqueando la sobreestimulación de los receptores de acetilcolina por acumulación del neurotransmisor, restaurando simultáneamente la funciónmientras se tratan los síntomas. Sin embargo, las oximas que se utilizan actualmente sufren de una penetración deficiente de la barrera hematoencefálica.
Esos compuestos son muy efectivos para revertir los efectos de un agente nervioso una vez que ingresan al cerebro, pero el cerebro en sí es muy poco permeable y es difícil hacer que los medicamentos atraviesen la barrera hematoencefálica ". El objetivo de laEl proyecto era ver si podíamos desarrollar o mejorar la permeabilidad de algunas de estas clases de compuestos ", dijo Carpenter." Se plantea la pregunta de: si tiene un medicamento que es la mitad de efectivo pero cuatro veces más permeable, ¿es queuna mejor opción que la que tenemos en este momento? "
Según Carpenter, se necesitan aproximadamente seis semanas de principio a fin proponer un candidato a fármaco, enviar los ingredientes, sintetizarlo y realizar pruebas in vitro para evaluar la permeabilidad de la membrana de un fármaco. Si bien este proceso aún seEsencial para determinar el potencial de un fármaco, las simulaciones permiten a los investigadores evaluar la permeabilidad de la membrana de un candidato en cuestión de 16 horas, lo que les permite realizar una preselección eficaz de los compuestos del fármaco antes de sintetizarlos, ahorrando más de cinco semanas y media de esfuerzo
Las simulaciones se ejecutan en supercomputadoras de LLNL, dos de las cuales, Vulcan y Sequoia, se encuentran actualmente entre las 20 supercomputadoras más rápidas del mundo. Esas computadoras, que son sistemas IBM Blue Gene / Q, sonrespectivamente capaz de cinco y veinte petaflops, o cinco y veinte mil billones de operaciones flotantes por segundo. Cada conjunto de 100 simulaciones lleva alrededor de 100.000 horas de computadora, el equivalente a tres años en una sola computadora portátil de cuatro núcleos.
Carpenter y sus colegas, incluidos Brian Bennion, Mike Malfatti, Heather Enright, Victoria Lao y Felice Lightstone en LLNL, Windy McNerney en el Centro de estudios sobre enfermedades y lesiones relacionadas con la guerra y Emma Carlson en la Academia Naval de EE. UU., Planean continuarinvestigando agentes anti-nerviosos más permeables, así como implementando los métodos en otros programas de diseño de fármacos.
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Materiales proporcionado por Sociedad Biofísica . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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