ONC201, un medicamento contra el cáncer que desencadena la muerte celular en varios tipos de tumores, puede tener potencial clínico para algunos cánceres de sangre, incluido el linfoma de células del manto MCL y la leucemia mieloide aguda AML, según un estudio clínico reciente.
Un equipo de investigación dirigido por Michael Andreeff, MD, Ph.D., profesor de Leucemia en el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, descubrió que ONC201, que se encuentra en los primeros ensayos clínicos, causó la muerte celular incluso cuando se conoce una proteína crucialcomo p53 está mutado o eliminado por completo. Esta disfunción ocurre en más de la mitad de los tumores malignos y puede promover características malignas de los cánceres, así como resistencia a la quimioterapia estándar, lo que plantea una necesidad urgente de nuevas soluciones terapéuticas.
Los resultados del estudio se publican en la edición en línea del 16 de febrero de Señalización científica .
ONC201 es un medicamento de primera clase desarrollado clínicamente por Oncoceutics Inc. y MD Anderson a través de una alianza formada en enero de 2015. El medicamento es de interés debido a su capacidad para matar células cancerosas sin dañar las células sanas. Anteriormente, Andreeffy otros realizaron extensos estudios preclínicos de ONC201.
"El desafío clínico que plantean las anormalidades de p53 en las neoplasias malignas de la sangre es que se requieren estrategias terapéuticas distintas a las quimioterapias estándar", dijo Andreeff. "Encontramos que ONC201 causó la muerte celular independiente de p53 y la detención del ciclo celular en las líneas celulares y en el linfoma ymuestras de pacientes con leucemia aguda "
Las muestras de pacientes incluyeron aquellas que mostraron anormalidades genéticas relacionadas con un mal pronóstico o células que desarrollaron resistencia a los medicamentos ibrutinib y bortezomib comúnmente utilizados para pacientes con linfoma y mieloma múltiple. Además, los estudios en ratones revelaron que ONC201 causó la muerte celular en la LMA y la leucemiacélulas madre pero parecían no tener células de médula ósea normales.
ONC201 aumentó la traducción de la proteína ATF4 inducida por el estrés a través de señales de estrés que son similares a las causadas por las respuestas celulares conocidas como UPR respuesta de proteína desplegada e ISR respuesta de estrés integrada. Cada proteína celular debe plegarse adecuadamente para las célulaspara sobrevivir. El UPR es la respuesta principal contra las proteínas desplegadas, y el UCR prolongado o excesivo puede eventualmente causar la muerte celular. El uso de mecanismos similares, la privación de nutrientes y la infección viral pueden causar ISR. ATF4 es comúnmente inducido en estas respuestas y por el tratamiento con ONCO201.la capacidad de activar y desactivar instrucciones genéticas específicas.
"Este aumento en ATF4 en las células hematopoyéticas tratadas con ONC201 promovió la muerte celular", dijo Andreeff. "Sin embargo, a diferencia de UPR e ISR, el aumento en ATF4 en las células tratadas con ONC201 promovidas no fue regulado por la señalización molecular estándar, lo que indica unmecanismo novedoso de estresar las células cancerosas hasta la muerte, independientemente del estado de p53. Existe evidencia clara de que ONC201 tiene potencial clínico en neoplasias hematológicas. Recientemente se han iniciado ensayos clínicos en pacientes con leucemia y linfoma en el MD Anderson ".
los miembros del equipo de investigación del MD Anderson incluyeron a Jo Ishizawa, MD, Ph.D., Kensuke Kojima, MD, Ph.D., Dhruv Chachad, Peter Ruvolo, Ph.D., Vivian Ruvolo, Rodrigo Jacamo, Ph.D.,Gautam Borthakur, MD, Hong Mu, Ph.D., Zhihong Zeng, Ph.D., Yoko Tabe, MD, Ph.D., Marina Konopleva, MD, Ph.D., y Hagop Kantarjian, MD, todos con leucemia; Zhiqiang Wang, Ph.D., Wencai Ma, Ph.D., Hans Lee, MD, Robert Orlowski, MD, Ph.D., Sattva Neelapu, MD, Michael Wang, MD, y Eric Davis, MD, todosLinfoma / Mieloma; Dos Sarbassov, Ph.D., Oncología Molecular y Celular; Philip Lorenzi, Ph.D., Bioinformática y Biología Computacional; Xuelin Huang, Ph.D., Bioestadística; y Timothy McDonnell, MD, Ph.D.y Roberto Miranda, MD, Hematopatología.
Otras instituciones participantes incluyeron la Escuela de Medicina de la Universidad de Juntendo, Tokio y Oncoceutics Inc., Hummelstown, Pa.
El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud CA49639, CA100632, CA136411 y CA16672, el Instituto de Investigación de Prevención del Cáncer de Texas RP130397, la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia, el Ministerio de Educación, Cultura, Deportes,Ciencia y Tecnología en Japón, el Fondo de Investigación del Cáncer Princess Takamatsu 14-24610, la Fundación de Investigación del Cáncer de Osaka y la Cátedra Paul and Mary Haas en Genética. Andreef es accionista de Oncoceutics y forma parte de su consejo asesor científico.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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