No es inusual que los hermanos parezcan más diferentes que similares: uno se convierte en florista, por ejemplo, otro se convierte en flautista y otro se convierte en físico.
Algo de la misma diversidad se aplica a la "cría" de proteínas producidas a partir de un solo gen en las células humanas, un nuevo estudio dirigido por científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber, la Universidad de California, la Escuela de Medicina de San Diego y la Universidad McGillEn un primer estudio sistemático a gran escala, los investigadores descubrieron que la mayoría de las proteínas hermanas, conocidas como "isoformas de proteínas" codificadas por el mismo gen, a menudo desempeñan papeles radicalmente diferentes dentro de los tejidos y las células, aunque pueden ser estructuralmente similares..
La investigación, publicada en línea por la revista Celda , tiene un efecto poderoso en la comprensión de la biología humana y la dirección de futuras investigaciones. Por un lado, puede ayudar a explicar cómo los meros 20,000 genes codificadores de proteínas en el genoma humano, menos de los que se encuentran en el genomade una uva: puede dar lugar a criaturas de una complejidad tan enorme. Los científicos saben que la cantidad de proteínas diferentes en las células humanas, que se cree que es superior a 100,000, supera con creces la cantidad de genes, pero quedan muchas preguntas.¿Estas proteínas tienen una función única en la célula, o sus roles a veces se superponen? El descubrimiento de que diferentes isoformas de proteínas codificadas por el mismo gen pueden tener funciones divergentes en una escala mayor que la realizada sugiere que multiplican enormemente lo que nuestros genes son capaces de hacer.
Esta diversidad también sugiere que cada isoforma proteica debe estudiarse individualmente para comprender su papel normal y su posible participación en la enfermedad, afirman los autores del estudio.
"La investigación de proteínas relacionadas con el cáncer, por ejemplo, a menudo se centra en las isoformas más prevalentes en una célula, tejido u órgano dado", dijo el coautor principal David E. Hill, PhD, director asociado del Centro para el CáncerBiología de sistemas CCSB en Dana-Farber ". Dado que las isoformas de proteínas menos prevalentes también pueden contribuir a la enfermedad y pueden ser objetivos valiosos para la terapia con medicamentos, también se debe examinar su papel; y para hacerlo adecuadamente, tambiénnecesitan colecciones completas de clones que cubran todas las isoformas expresadas "
Los estudios funcionales previos de las isoformas de proteínas generalmente se han realizado gen por gen. Además, los investigadores compararon con frecuencia la actividad de las isoformas "menores" de un gen con la de su isoforma predominante en un tejido en particular. El nuevo estudio se acercóla pregunta funcional desde una perspectiva más amplia: al reunir múltiples isoformas de proteínas de cientos de genes y comparar cómo interactúan específicamente con cualquier otra proteína humana.
Una de las formas en que las células producen múltiples isoformas de proteínas a partir de genes individuales es un proceso llamado empalme alternativo. La mayoría de los genes humanos contienen múltiples segmentos llamados exones, separados por secuencias intermedias no codificantes llamadas intrones. En la célula, diferentes combinaciones de estos individuoslos exones se "pegan" o se empalman para generar un producto génico final expresado; por lo tanto, un solo gen puede codificar un conjunto de isoformas de proteínas distintas pero relacionadas, dependiendo de los exones específicos que se empalman. Una isoforma, por ejemplo, puede resultarde unir exones ABCD de un gen particular. Otro puede surgir de la omisión del exón C, lo que resulta en un producto con solo exones ABD.
Para el nuevo estudio, los investigadores idearon una técnica llamada "ORF-Seq" que les permitió identificar y clonar grandes cantidades de productos genéticos empalmados alternativamente en forma de marcos de lectura abiertos ORF, y usarlos para producir múltiples isoformas de proteínaspara cientos de genes
De los aproximadamente 20,000 genes en el genoma humano que codifican proteínas, los investigadores se concentraron en alrededor del ocho por ciento. Usando ORF-Seq, finalmente crearon una colección de 1,423 isoformas de proteínas para 506 genes, de los cuales más del 50 por ciento eran completamente nuevosproductos genéticos. Sometieron 1,035 de estas isoformas de proteínas a través de una prueba de detección masiva que las combinó con 15,000 proteínas humanas para ver cuáles interactuarían
"El descubrimiento emocionante fue que las isoformas que provienen del mismo gen a menudo interactúan con diferentes socios proteicos", comentó Gloria Sheynkman, PhD, de Dana-Farber y uno de los autores principales ". Esto sugiere que las isoformas juegan papeles muy diferentes dentro dela célula ", al igual que los hermanos con diferentes carreras a menudo interactúan con diferentes grupos de amigos y compañeros de trabajo.
Los investigadores descubrieron que en la mayoría de los casos, las isoformas relacionadas compartían menos de la mitad de sus proteínas asociadas. El 16% de las isoformas relacionadas no comparten absolutamente ninguna proteína asociada ". Desde la perspectiva de todas las interacciones proteicas dentro de una célula, las isoformas relacionadas se comportan más comoproteínas distintas de las variantes menores entre sí ", afirmó Tong Hao, de Dana-Farber y uno de los autores principales.
Los investigadores descubrieron que las isoformas que se derivan de una diferencia minúscula en el ADN, una diferencia de solo una letra del código genético, a veces tenían roles muy diferentes dentro de la célula. Al mismo tiempo, las isoformas relacionadas que son estructuralmente bastantediferentes pueden tener roles muy similares.
Los investigadores encontraron que, con frecuencia, los compañeros de interacción de las isoformas relacionadas varían de tejido a tejido. En el hígado, por ejemplo, una isoforma puede interactuar con un conjunto de proteínas. En el cerebro, un pariente de esa isoforma puede interactuar conun conjunto muy diferente de socios proteicos.
"Una visión más detallada de las redes de interacción de proteínas, como se presenta en nuestro artículo, es especialmente importante en relación con las enfermedades humanas", dijo la coautora principal, Lilia Iakoucheva, de la Universidad de California en San Diego. "Diferencias drásticas en los socios de interacción entre las isoformas de empalme"sugieren que la identificación de las vías relevantes para la enfermedad a nivel genético no es suficiente. Esto se debe a que diferentes variantes podrían participar en diferentes vías que conducen a la misma enfermedad o incluso a diferentes enfermedades. Es hora de profundizar en las redes queestán construyendo y analizando "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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