Combinando el nuevo medicamento contra el cáncer de seno palbociclib con paclitaxel Taxol redujo los tumores en casi la mitad de las pacientes con cáncer de seno con receptor de estrógeno ER positivo, según una nueva investigación de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania. Los resultadosse presentará el sábado en el Simposio de Cáncer de Mama de San Antonio 2015. Un segundo estudio proporciona nuevas pistas sobre cómo el cáncer de mama desarrolla resistencia al palbociclib, una ocurrencia común entre muchos pacientes que toman el medicamento.
"Los resultados del primer estudio encontraron que palbociclib y paclitaxel se pueden combinar de manera segura en un horario de dosificación alterna", dijo Angela DeMichele, MD, MSCE, la profesora asociada de Alan y Jill Miller en excelencia en cáncer de mama en el Centro de Cáncer Abramson de Penn, yautor principal del estudio: "La alta tasa de respuesta que vimos sugiere que esta combinación puede tener beneficios para los pacientes sobre el paclitaxel solo. Según estos resultados, se justifica un ensayo clínico más amplio para determinar los beneficios".
una terapia complementaria
Palbociclib se dirige a la división rápida de las células tumorales al inhibir la actividad de las enzimas CDK4 y CDK6, que ayudan a impulsar la división celular y están reguladas positivamente en la mayoría de los cánceres. Los investigadores sospechan que el mecanismo de acción único de palbociclib puede convertirlo en un buen compañero para otrosmedicamentos contra el cáncer de mama como el paclitaxel, que mata las células en división en un cierto punto del proceso de división celular también conocido como el "ciclo celular". Palbociclib detiene efectivamente el ciclo celular antes de ese punto y, por lo tanto, en principio puede sincronizar las células cancerosas enuna forma que los hace más vulnerables a una dosis cercana de paclitaxel.
Para comenzar a probar este concepto en la clínica, DeMichele y sus colegas, incluida la autora principal Amy S. Clark, MD, MSCE, profesora asistente de Hematología-Oncología en el Centro de Cáncer Abramson, trataron a 27 pacientes con cáncer de mama con dosis alternativas depalbociclib, administrado diariamente durante varios días a la vez, y paclitaxel administrado una vez por semana. Los investigadores finalmente se decidieron por una dosis óptima de palbociclib de 75 mg por día, combinada con una dosis estándar de paclitaxel.
El objetivo principal del estudio fue determinar si esta dosificación alterna de los dos medicamentos es lo suficientemente segura como para usarla en ensayos a mayor escala. Los resultados sugieren que este parece ser el caso. Aunque la mayoría de los participantes desarrollaron el bajo nivel de glóbulos blancoscondición de recuento de células conocida como neutropenia, un efecto secundario común de palbociclib y otros medicamentos de quimioterapia, DeMichele dice que en general no fue peligroso. Algunos participantes redujeron sus dosis de palbociclib como resultado de la condición.
Aunque el ensayo no fue diseñado para evaluar si la combinación es más efectiva contra los tumores de mama que el paclitaxel, las respuestas de los pacientes fueron prometedoras. Casi la mitad mostró una reducción o desaparición a largo plazo de los tumores detectables ". La tasa de respuesta parcial o completa entrela población total era 12 de 27, o 44 por ciento, y cuatro pacientes adicionales lograron una enfermedad estable durante seis meses o más ", dijo Clark.
"Eso parecía mejor de lo que hubiéramos esperado de paclitaxel solo, pero la única forma de saber la diferencia con certeza es con un ensayo clínico aleatorizado de la combinación versus el fármaco único", dijo DeMichele.
El equipo ahora espera establecer tal prueba. También planean una prueba similar usando un inhibidor de CDK4 / 6 recientemente desarrollado, el ribociclib de Novartis.
Pistas de resistencia
En un estudio relacionado, DeMichele y sus colegas, en colaboración con un equipo del fabricante Pfizer de palbociclib, buscaron pistas moleculares sobre cómo el cáncer de seno desarrolla resistencia al medicamento. Al examinar las muestras tomadas de una paciente durante el tratamiento con palbociclib, el equipo descubrió que a medida que los tumores se volvieron resistentes, las células aumentaron más del doble su expresión de varios genes que impulsan el ciclo celular, incluidos PLK1, TOP2A, CDK1 y BUB1. Los estudios de laboratorio de células tumorales que desarrollan resistencia al palbociclib revelaron similarescambios
El estudio se centró en una paciente de Penn Medicine que fue diagnosticada por primera vez con cáncer de mama en 1999. Después de más de una década de terapias estándar, se descubrió que el cáncer de la paciente había progresado en 2010. Como parte de un ensayo clínico anterior, comenzótratamiento con palbociclib. El medicamento hizo que el tumor de la mujer se redujera, y su cáncer permaneció libre de progresión durante casi tres años, hasta que se detectó una lesión cutánea metastásica en 2013.
Notablemente, las células cancerosas resistentes no parecen haber perdido la actividad del supresor tumoral RB1, un mecanismo potencial de resistencia ya que las enzimas CDK4 y CDK6 impulsan la división celular en parte al suprimir RB1. El análisis también descartó varios otrosmecanismos sospechosos, incluidas las alteraciones de los genes CDK4 / 6 y los genes del receptor de estrógenos.
"Parece que mientras el fármaco bloquea dos importantes impulsores del ciclo celular, CDK4 y CDK6, otros genes del ciclo celular pueden compensar con niveles de expresión aumentados para permitir que las células tumorales comiencen a dividirse nuevamente", dijo DeMichele. "Eso sugiere que podríamosser capaz de prevenir esta resistencia agregando un medicamento que bloquee estos otros impulsores del ciclo celular ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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