Los niños con cardiopatías congénitas significativas tienen muchas más posibilidades de sobrevivir hoy que en décadas pasadas, gracias a los grandes avances en cirugía. Pero algunos bebés que se recuperan de las reparaciones de sus corazones muestran más tarde los efectos de retrasos en el desarrollo del cerebro, incluidas las deficienciasal funcionamiento cognitivo, del lenguaje y social. Tales impedimentos pueden afectar el desempeño de estos niños en la escuela y en el lugar de trabajo; incluso pueden disminuir su calidad de vida en general.
Los estudios epidemiológicos han dado cifras a lo que los médicos y las familias han observado durante mucho tiempo: el riesgo de retrasos en el desarrollo neurológico es diez veces mayor para los niños con cardiopatía congénita de moderada a grave que para otros niños.
¿Pero por qué?
A lo largo de los años, quienes estudian estos fenómenos han considerado varias razones posibles. ¿Los rigores de la cirugía a corazón abierto juegan un papel tan pronto después del nacimiento? ¿Pueden los defectos cardíacos limitar los nutrientes y el oxígeno que necesita el feto? ¿O podrían las mutaciones genéticas espontáneas?¿Causar problemas congénitos que afectan tanto el corazón como el cerebro de un niño?
Ahora, el 'por qué' puede haber sido respondido por los esfuerzos del Consorcio de Genética Cardiovascular Pediátrica, dirigido por un equipo de científicos de la Facultad de Medicina de Harvard. En un número reciente de ciencia el consorcio informó análisis de la secuencia del exoma de más de 1,200 niños y sus padres y mostró que los niños con enfermedades cardíacas congénitas y retrasos en el desarrollo neurológico comparten ciertas mutaciones genéticas que impiden el desarrollo normal del corazón y el cerebro.
Utilizando un modelo matemático creado por los coautores Kaitlin Samocha y Mark Daly, de la Unidad de Genética Analítica y Traslacional del Hospital General de Massachusetts, el equipo analizó mutaciones en la porción codificante de proteínas de los genomas de niños con cardiopatía congénita que no eranpresentes en los genomas de sus padres. Descubrieron que estos niños tienen más de estas mutaciones de novo en genes que se expresan altamente en el corazón en desarrollo, en comparación con una cohorte de control de niños sin cardiopatía congénita.
También se descubrió que las mutaciones de novo son más frecuentes en niños con cardiopatía congénita más otro defecto congénito, retraso del desarrollo neurológico o anomalías más sutiles en la forma de los dedos o las orejas. Estos hallazgos refuerzan el caso de causas genéticas compartidas del corazóny anormalidades extracardíacas en lugar de cirugías o factores ambientales.
"Nos estamos centrando en un conjunto de genes que tienen múltiples roles diferentes en múltiples tejidos diferentes durante el desarrollo: tejido cardíaco, tejido cerebral, otros órganos en desarrollo, tejido de las extremidades", dijo Jason Homsy, miembro del HMS LaDue Fellow que se capacitó enMass General y coautor principal del artículo de Science: "Nuestro estudio muestra un vínculo genético común para el desarrollo de estas enfermedades".
Según Homsy y la coautora Christine Seidman, profesora de Genética y Medicina del HMS Thomas W. Smith en el Hospital Brigham and Women's e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes, estos hallazgos podrían conducir a pruebas tempranas que ayudarían a identificar a los recién nacidos concardiopatía congénita con alto riesgo de dificultades del desarrollo neurológico.
"Podemos decirles claramente a los padres de niños con cardiopatía congénita lo que sucederá después de la cirugía cardíaca, pero siempre hay una gran pregunta: ¿Mi hijo aprenderá bien en la escuela?", Dijo Seidman. "Si pudiéramos identificar a los niñoscon alto riesgo de retrasos en el desarrollo neurológico, podrían recibir mayor vigilancia e intervenciones más tempranas que las que ocurren ahora "
Las mutaciones afectaron principalmente genes involucrados en tres áreas: morfogénesis, modificación de la cromatina y regulación transcripcional. Si alguno de estos procesos se perturba aunque sea levemente en un momento crítico del desarrollo, el corazón está malformado; a veces se produce otro defecto de desarrollo, comouna conexión perdida en el cerebro.
"Estos genes no solo están involucrados en la configuración del corazón", dijo Seidman. "Son reguladores maestros del desarrollo de órganos".
Uno de los genes mutados es RBFOX2, que codifica una molécula que regula el empalme de ARN. Aunque RBFOX2 no se ha implicado previamente en la enfermedad cardíaca congénita, se identificaron mutaciones de novo en múltiples niños afectados.
"Todavía hay muchas preguntas sin respuesta, incluyendo por qué la misma mutación puede causar manifestaciones clínicas muy diferentes", dijo Seidman. Quizás las variantes genéticas adicionales en las múltiples capas de regulación transcripcional permiten la compensación de algunas mutaciones pero empeoran las consecuencias de otras.Ahora, dijo Seidman, saber que una mutación genética está presente es diferente de conocer el resultado.
"Es un largo, largo, muy largo camino", dijo Seidman, "pero nos gustaría creer que si supieras los pasos por los cuales estas mutaciones perturbaron la regulación de la expresión génica, incluso podría haber formas deen realidad tratarlo "
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud, Instituto Médico Howard Hughes, Fundación Simons para la Investigación del Autismo, Beca John S. LaDue en HMS, Programa de Capacitación de Científicos Médicos y Premio Nacional de Investigación Científica, Academia de Ciencias Médicas, Fundación Británica del Corazón, Wellcome Trust, Arthritis Research UK y la Unidad de Investigación Biomédica Cardiovascular NIHR en Royal Brompton y Harefield NHS Foundation Trust e Imperial College London, Fundación Leducq, Hearty la Fundación Stroke de Ontario, el Centro Ted Rogers para la Investigación del Corazón, el Fondo de Innovación Familiar Kostin, la Cátedra Aaron Stern en la Universidad de Michigan y el Fondo Gift of Hope de Braylon.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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