Los investigadores de la Universidad Thomas Jefferson han descubierto por qué fracasaron los esfuerzos convencionales para bloquear una pequeña cadena de ácido ribonucleico, llamada microARN, en células de cáncer de mama triple negativo. En un estudio publicado el 2 de diciembre en la revista PLOS UNO , la nueva información permite el diseño efectivo de bloqueadores de ARN contra microARN previamente intratables.
"El cáncer de seno triple negativo es una de las formas más agresivas de cáncer de seno, y ha habido mucha emoción al bloquear los microARN que parecen hacer que este tipo de cáncer crezca más rápido y resista el tratamiento convencional", dice el autor principal Eric Wickstrom, Ph.D., profesor en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular en el Sidney Kimmel Medical College de la Universidad Thomas Jefferson. "Sin embargo, el bloqueo de microARN no ha tenido gran éxito y este documento ofrece una explicación de por qué ese podría ser elcaso."
"El cáncer de mama triple negativo ataca a las mujeres más jóvenes y las mata trágicamente en tan solo dos años", dice el primer autor Yuan-Yuan Jin, candidato a doctorado en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular ". Solo se utilizan quimioterapia y radiaciónterapias aprobadas para el cáncer de mama triple negativo. Queremos tratar un objetivo genético que mantenga a los pacientes vivos con una buena calidad de vida ".
Los investigadores apuntaron a un microARN llamado miR-17 que se sabe que estimula el crecimiento triple negativo del cáncer de seno al interferir con genes que normalmente le indicarían a una célula enferma o con cáncer temprano que muera. Específicamente, miR-17 bloquea los genes supresores de tumores PDCD4y PTEN.
Sin embargo, cuando Jin trató de disminuir los niveles de miR-17 en las células cancerosas triple negativas, en lugar de aumentar los niveles de los genes supresores de tumores, como habían esperado, vieron una disminución aún mayor en estos genes que cuando miR-17fue dejado intacto.
El dogma actual en el campo establece que los microARN, que son bicatenarios, solo silencian los genes que utilizan uno de sus dos filamentos. Se cree que la llamada cadena de pasajero, que se corresponde con el llamado pasajero, se descarta y degrada.
Aunque ha habido algunos casos en que ambas cadenas suprimen activamente los objetivos genéticos, los investigadores suelen utilizar un método para silenciar los microARN que consiste en inundar la célula con secuencias de ARN modificadas que imitan la cadena del pasajero y se unen al microARN monocatenario antes de que alcance suobjetivo.
Cuando Jin usó este método para bloquear miR-17, vio más silenciamiento de los genes PDCD4 y PTEN, no menos. Utilizando cálculos bioinformáticos y de energía de plegamiento, el autor principal se dio cuenta de que ambas cadenas de miR-17 eran activas en la supresiónGenes PDCD4 y PTEN en células de cáncer de mama triple negativo. Jade Andrade, entonces estudiante de pregrado en Haverford College, calculó una explicación estructural para el éxito de las pequeñas cadenas de pasajeros de microARN en la modulación de la actividad génica.
"En lugar de bloquear miR-17, aumentamos inadvertidamente sus niveles y, por lo tanto, aumentamos el potencial canceroso de la célula", dice Jin. Los resultados experimentales abren una vía para diseñar bloqueadores específicos de una cadena de microARN sin imitar la cadena opuesta ".Ahora estamos probando nuevos diseños de bloqueadores miR-17 que son posibles gracias a estos resultados ", dice el Dr. Wickstrom, quien también es investigador en el Centro de Cáncer Sidney Kimmel en la Universidad Thomas Jefferson.
El estudio fue respaldado por el subsidio NIH R01 CA148565. La Universidad Thomas Jefferson ha presentado una solicitud de patente para este descubrimiento. Nikita RNA LLC, fundada por los coinventores Dr. Wickstrom y la Sra. Jin, ha licenciado esa solicitud de patente para el desarrollo de fármacos.
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Materiales proporcionado por Universidad Thomas Jefferson . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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