El movimiento hacia tratamientos contra el cáncer dirigidos ha producido mejores resultados con menos efectos secundarios para muchas pacientes con cáncer de seno. Pero hasta ahora, los avances en la medicina de precisión no han llegado a las personas diagnosticadas con el llamado cáncer de seno triple negativo.
Un compuesto innovador desarrollado en el laboratorio del químico Matthew D. Disney, PhD, de Scripps Research, ofrece una nueva ruta potencial para intervenir. Publicado la semana del 20 de enero en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias , el artículo del equipo de Disney describe un compuesto que, en ratones, despertó el sistema de autodestrucción de las células cancerosas, matando las células cancerosas y deteniendo su propagación, mientras deja intactas las células sanas.
Si bien la mayoría de las drogas funcionan al unirse a las proteínas, el compuesto de Disney primero se adhiere a un objetivo poco común, una molécula llamada precursor de microARN, que interviene en el silenciamiento de la transcripción del gen. Luego, recluta y activa el propio sistema de eliminación de células para destruirlo. MicroARN-21ha sido llamado un ARN oncogénico debido a su papel en la metástasis. Su abundancia predice una menor supervivencia en personas con cáncer de mama triple negativo.
El cáncer de seno triple negativo carece de los rasgos que lo harían sensible a los medicamentos contra el cáncer de precisión actualmente disponibles. Entre el 10 y el 15 por ciento de las personas con cáncer de seno reciben este diagnóstico, ya que sus tumores dan negativo para la sensibilidad al estrógeno y la progesterona, comoasí como la producción de proteínas HER2, dejando la quimioterapia tradicional como el tratamiento de primera línea.
"El cáncer de seno afecta a una de cada ocho mujeres en su vida. Lamentablemente, no hay medicamentos de precisión para pacientes con cáncer de seno triple negativo. Y a menudo, estos cánceres se vuelven metastásicos, se propagan. Esta metástasis puede provocar la muerte".Disney dice: "Nos preguntamos si podríamos desarrollar un compuesto que pueda atacar a los genes que causan metástasis de cáncer y que las células de cáncer de seno triple negativo se autodestruyan".
Disney dice que una herramienta que desarrolló en 2014 para identificar estructuras y compuestos de ARN farmacológicos que se unirían a ellos, llamada Inforna, reveló la aguja en el proverbial pajar, un compuesto que se unía selectivamente al microARN-21.
El equipo de Disney combinó el compuesto optimizado con una segunda molécula que recluta y activa una enzima de corte de ARN, una que forma parte de nuestro sistema inmunológico. De esta manera, el compuesto permitió la destrucción del objetivo microRNA-21.
Disney ha denominado a este sistema de precisión de objetivo y destrucción "RIBOTAC", abreviatura de "quimeras dirigidas a ribonucleasa". La herramienta representa una especie de editor de expresión génica, que elimina con precisión la secuencia ligada a la enfermedad del ARN.
El equipo de Disney realizó un esfuerzo considerable para estudiar si el compuesto que Inforna identificó era selectivo, es decir, si se dirigió al microRNA-21 sin producir efectos no deseados fuera del objetivo. Buscaron cambios significativos en la producción de proteínas de las células de cáncer de mama y encontraron unresultado favorable.
Matthew Costales, PhD, uno de los estudiantes de posgrado de Disney, fue el primer autor del artículo. Costales dice que una variedad de pruebas basadas en células y ratones produjeron los resultados esperados.
"En general, las proteínas involucradas en la estabilidad del genoma se regulan al alza mientras que los oncogenes se regulan negativamente, de manera consistente con lo que ocurriría con la eliminación del microARN-21", dice Costales.pulmón en un modelo de ratón "
Además del cáncer de seno triple negativo, el equipo encontró que el compuesto disminuyó ampliamente la invasividad en las líneas celulares de melanoma y cáncer de pulmón que mostraron actividad aberrante de microARN-21. No tuvo un efecto aparente en el tejido mamario sano.
Disney dice que estos son los primeros días para un enfoque de tratamiento que desafía las convenciones. Las drogas tradicionales funcionan uniéndose a las proteínas porque son estructuralmente más complejas que el ARN, que tiene solo cuatro bases. Las estrategias químicas que emplea su equipo superan esa barrera, dice Disney.
"Está claro a partir de este estudio que los compuestos que se dirigen al ARN pueden ser tan selectivos como los compuestos que se dirigen a las proteínas, incluso aquellos que están diseñados para destruir la secuencia tóxica", agrega Disney. "Anticipamos que el desarrollo de pequeñas moléculas que se dirigen al ARN para la destrucción seráse aplicará ampliamente en el futuro "
Además de Disney y Costales, los autores de "Reclutamiento dirigido de moléculas pequeñas de una nucleasa para escindir un ARN oncogénico en un modelo de ratón con cáncer metastásico" incluyen a Haruo Aikawa, Yue Li, Jessica Childs-Disney, Daniel Abegg,Dominic Hoch, Sai Velagapudi, Yoshio Nakai, Tanya Kahn, Kye Won Wang y Alexander Adibekian de Scripps Research, además de Eric Wang de la Universidad de Florida e Ilyas Yildirim de la Florida Atlantic University.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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