¿Cómo ingresa un citostático como el cisplatino o el carboplatino en la célula? Científicos en el Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin MDC y el Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie FMP en Berlín, en cooperación con un grupo holandés, ahora han logrado demostrar que el canal aniónico regulado por volumen VRAC es 50% responsable de la absorción de la sustancia activa. Si una de las subunidades VRAC LRRC8A o LRRC8D está regulada negativamente, las células absorben considerablemente menos medicamento contra el cáncer.Además de este hallazgo, la muerte celular programada o la apoptosis también se altera significativamente cuando falta el LRRC8A. Los investigadores han identificado una posible causa de resistencia a la terapia. Los nuevos hallazgos acaban de aparecer en la revista especializada The Revista EMBO y tienen alta relevancia clínica.
Hace 18 meses, los investigadores del Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin MDC y el Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie FMP descubrieron la identidad molecular de VRAC. VRAC es un canal aniónico regulado por volumen que permiteiones aniones cargados negativamente y aminoácidos en la célula y de regreso. VRAC, que está formado por la proteína LRRC8A y al menos un pariente, también se cree que juega un papel en la división celular y el cáncer.
VRAC es decisivo para la absorción de sustancias activas
En colaboración con colegas holandeses, los autores ahora muestran cuán importante es el VRAC, particularmente en el cáncer. Investigaron las líneas celulares para determinar el papel desempeñado por el VRAC y sus subunidades en el transporte de cisplatino y carboplatino a la célula. Los propios investigadores fueronsorprendido por el resultado: VRAC o más bien sus subunidades de proteínas LRRC8A y LRRC8D son responsables de la mitad de la absorción de dos citostáticos ampliamente utilizados. En otras palabras: sin estas dos subunidades, solo una pequeña sustancia activa encuentra su camino hacia la célula.'punto de vista, esto explica de alguna manera por qué algunas personas son resistentes a algunas formas de terapia contra el cáncer.
En sus experimentos, el grupo de trabajo de Thomas Jentsch había apagado sistemáticamente diferentes combinaciones de proteínas formadoras de VRAC. Cuando llegó el turno de LRRC8A y LRRC8D, las células apenas podían tomar ninguno de los medicamentos contra el cáncer ".Durante mucho tiempo, ha habido una hipótesis de que VRAC juega un papel decisivo en la apoptosis. Pero el descubrimiento de que la válvula de presión también sirve como mecanismo de captación para citostáticos fue una verdadera sorpresa ", dice Thomas Jentsch.
La apoptosis deteriorada aumenta la resistencia al tratamiento
El estudio reciente también confirmó la hipótesis sobre la apoptosis. Si la proteína LRRC8A, vital para VRAC, queda fuera de acción, la muerte celular natural ya no funcionaba correctamente.
Según los investigadores, el proceso apoptótico debe considerarse como completamente independiente del mecanismo de absorción. Jentsch habla de un mecanismo doble. El investigador del canal iónico con sede en Berlín enfatiza: "La supresión de la apoptosis probablemente se deba al hechoque, en ausencia de VRAC de regulación de volumen, la contracción celular observada en la muerte celular programada ya no funciona. Esto no tiene nada que ver con el mecanismo de captación de medicamentos ". Este novedoso mecanismo de captación podría incluso ser confirmado por datos clínicos en este estudio.
Los investigadores dirigidos por Sven Rottenberg del Centro de Investigación del Cáncer en Amsterdam también identificaron a LRRC8D como un gen relevante en una pantalla de genoma para la resistencia citostática celular. Estudiaron los datos genéticos de pacientes con cáncer de ovario, que habían sido tratados con cisplatino o carboplatino, con respecto a su tiempo de supervivencia. El análisis de la base de datos de tumores mostró que la expresión reducida de LRRC8D se correlacionaba con un tiempo de supervivencia disminuido en estos pacientes.
Resultados con relevancia clínica
Entonces, ¿la ausencia de la proteína VRAC promueve las resistencias terapéuticas? "Los datos sugieren que LRRC8A y LRRC8D también son genes de resistencia clínicamente relevantes, aunque este hallazgo aún tiene que ser confirmado a través de estudios prospectivos", dice el investigador básico Jentsch. Y qué¿siguiente? "Teóricamente, podría ser posible encontrar activadores para reactivar la válvula de presión", cree Jentsch. La búsqueda ya está en marcha en la Unidad de detección en el FMP.
Junto con los dos mecanismos clínicamente relevantes, el estudio también descubrió un mecanismo fisiológico previamente desconocido. Aparentemente, la subunidad VRAC LRRC8D es inmensamente importante para el transporte del aminoácido taurina, que juega un papel importante como un osmolito orgánico en la regulación del volumen,pero también estimula importantes receptores en el cerebro. Al apagar LRRC8D, ahora será posible investigar específicamente los roles fisiológicos y patológicos de la liberación de taurina por VRAC. En general, el estudio ha demostrado una vez más qué tan rápido la investigación básica puede conducir clínicamenteideas importantes.
El estudio con el título original "La composición de la subunidad de los canales VRAC determina la especificidad del sustrato y la resistencia celular a los medicamentos anticancerígenos basados en Pt", acaba de aparecer en el EMBO Journal.
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Materiales proporcionado por Forschungsverbund Berlin eV FVB . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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