Comprender por qué un tumor hace metástasis en órganos específicos y no en otros es uno de los principales objetivos de la oncología, y también uno de los más antiguos. Hace 126 años, el médico británico, Stephen Paget, formuló su 'teoría de la semilla y el suelo', que aboga por que la metástasis requiere la dispersión de las células tumorales, 'semillas', así como un ambiente acogedor, 'suelo fértil', en el órgano receptor. Sin embargo, desde entonces "el progreso se hizo en descifrar los mecanismos que guían la metástasis a determinadosórganos ha sido insuficiente ", escriben los autores en el informe publicado en Naturaleza .
En los últimos años, Héctor Peinado, Jefe del Grupo de Microambientes y Metástasis del Centro Nacional de Investigación del Cáncer CNIO, David Lyden del Colegio Médico Weill Cornell y Jaqueline Bromberg del Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, han desarrollado una teoríaque respalda la teoría de 'semilla y suelo' de Paget.
Ayuko Hoshino y Bruno Costa-Silva, coautores de esta publicación, junto con Peinado y Lyden, han recopilado evidencia de que los tumores liberan millones de vesículas que llevan muestras representativas de sus proteínas y contenido genético. Estos se llaman exosomas y, como"vasos mensajeros" o "exploradores", se encargan de garantizar que los órganos receptores estén preparados para alojar las células tumorales. Específicamente, los exosomas desencadenan la respuesta molecular necesaria inflamación, vascularización, etc. en el órgano receptordar la bienvenida a las células tumorales, para que cuando lleguen puedan proliferar.
"Hasta ahora, este es el primer estudio que define el papel de los exosomas secretados por tumores en la metástasis específica de órganos", explica Peinado. El trabajo actual corrobora su existencia, ya que confirma que los exosomas juegan un papel crucial en la formación de metástasisen órganos precisos
Pero los investigadores querían ir aún más lejos. Sabían que de los millones de exosomas que se originan en el tumor, solo unos pocos anidarán y, además, no lo harán en ningún órgano aleatorio, sino en algunos más que en otros.¿Por qué? ¿Podría ser posible que los exosomas, los 'exploradores' tumorales, tengan etiquetas moleculares que de alguna manera los dirijan a órganos específicos?
'Códigos postales' en los exosomas
Para investigar esta hipótesis, los autores seleccionaron 20 líneas de células tumorales de alrededor de diez tumores diferentes, en los que se sabe que algunas metástasis a órganos diana específicos: los pulmones, el hígado, el cerebro o los huesos. Analizaron las proteínas en sus exosomas,casi un millar de proteínas, buscando aquellas que podrían cumplir el papel de un código postal.
Se centraron en una familia de proteínas llamadas integrinas, porque están presentes en la membrana de los exosomas donde, en teoría, se debe encontrar la 'etiqueta' de destino. Esto resultó ser una buena estrategia. De entre un millar de proteínas,descubrieron que efectivamente había combinaciones específicas de integrinas asociadas con metástasis a los pulmones y metástasis al hígado.
Como señala Peinado, "hemos determinado que hay una combinación de integrinas en los exosomas tumorales que predispone la formación de nichos metastásicos en diferentes órganos, específicamente en los pulmones y el hígado".
"Nuestros resultados sugieren que hay una especie de 'código postal' en la superficie de los exosomas que los hace ir a órganos específicos y acumularse donde va a ocurrir la metástasis", continúa el investigador del CNIO.
Si un tumor es "engañado", al cambiar el código de destino, colonizará el órgano que se especifica. Esto se ha probado con células tumorales que normalmente irían a los huesos y, después de la intervención de los investigadores, fue alos pulmones. Estos datos respaldan que el 'suelo' es tan importante como la 'semilla' en el proceso metastásico.
Una prueba adicional de la importancia de las integrinas en la anidación metastásica es que, como muestra el estudio, cuando las integrinas específicas están bloqueadas en tumores que hacen metástasis a órganos específicos, por ejemplo, cáncer de mama a pulmón y cáncer de páncreas al hígado, la metástasis esreducido en estos órganos.
Sentar las bases
Los investigadores también descubrieron las señales moleculares que interceden en la reacción del tejido receptor cuando llegan los exosomas. Específicamente, estas señales implican un aumento en los genes de la familia S100, que es conocida por provocar señales inflamatorias; la inflamación es un procesoasociado con el cáncer.
Estos resultados representan la identificación de potenciales nuevos objetivos farmacológicos, dice Peinado: "Hemos definido un nuevo tipo de mecanismo para metástasis a órganos específicos que involucra integrinas y proteínas S100, que podrían usarse como nuevos objetivos antimetastásicos".
El estudio se realizó utilizando líneas celulares tumorales humanas y de ratón, modelos preclínicos de ratón, así como plasma de pacientes con cáncer.
Esto último sirvió para el estudio preliminar del poder predictivo de las integrinas identificadas, es decir, si el análisis de las integrinas del exosoma solo permitirá saber en qué órganos podría haber metástasis.
"Nuestro trabajo sugiere que un alto nivel de ciertas integrinas en el plasma de pacientes con cáncer de mama y cáncer de páncreas parece predecir el órgano donde se producirá la metástasis", dice Peinado. "Pero estos datos tendrán que ser validados en grandesse deben desarrollar estudios de cohorte y pruebas predictivas "
Estos resultados generan una lista de tareas inmediatas para los investigadores, desde la expansión de los estudios con pacientes para mejorar el poder predictivo de las integrinas, con tecnologías analíticas específicas que aún no se han desarrollado, hasta la identificación de otros 'códigos postales'que determinan la metástasis al cerebro o los huesos.
No menos importante es la búsqueda de nuevos fármacos: "En el futuro, prevemos el desarrollo de moléculas para bloquear combinaciones de integrinas específicamente en tejidos tumorales", afirma Peinado.
Este trabajo es el resultado de una colaboración internacional, multidisciplinaria y multiinstitucional, que implica la obtención de múltiples modelos celulares y preclínicos, así como muestras humanas. La búsqueda de estos modelos se ha llevado a cabo durante los últimos tres años conla participación de muchos equipos, como se refleja en la gran cantidad de autores en el artículo.
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Materiales proporcionado por Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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