Los científicos del St. Jude Children's Research Hospital han descubierto evidencia de un mecanismo en el corazón de la esclerosis lateral amiotrófica ELA y enfermedades degenerativas relacionadas. La investigación aparece en la edición de hoy de la revista celda y destaca una posible nueva estrategia de tratamiento para los devastadores trastornos.
El estudio se centró en compartimentos generalmente de corta duración llamados gránulos de estrés que se forman en las células bajo estrés. Los gránulos de estrés son solo un tipo de estructuras u orgánulos sin membrana que se ensamblan según sea necesario para manejar diversas funciones celulares y luego se dispersan rápidamente. Hastaahora, sin embargo, el mecanismo subyacente a la formación de gránulos de tensión era poco conocido.
Los gránulos de estrés también están relacionados con trastornos degenerativos como la ELA, que también se conoce como enfermedad de Lou Gehrig. Los genes que codifican los componentes proteicos de los gránulos de estrés a menudo están mutados en pacientes con ELA y otras enfermedades. Estas mismas proteínas se acumulan endepósitos llamados fibrillas amiloides en las células nerviosas y musculares de pacientes con ELA, demencia frontotemporal FTD y miopatía por cuerpos de inclusión IBM. Pero el mecanismo unificador era un misterio.
"Este estudio proporciona el mecanismo que vincula los gránulos de estrés, las fibrillas tóxicas y la enfermedad", dijo el coautor para correspondencia J. Paul Taylor, MD, Ph.D., investigador del Instituto Médico Howard Hughes HHMI y presidente del St.. Departamento de Biología Celular y Molecular de Jude. "Además de mejorar nuestra comprensión de la biología celular fundamental, los resultados han estimulado el interés en desarrollar fármacos que se dirijan al proceso de ensamblaje de gránulos de estrés".
El segmento desordenado o "cola" de hnRNPA1, una proteína que a veces se muta en la ELA y trastornos relacionados, fue la clave para desbloquear la conexión entre los gránulos de estrés, las fibrillas y la enfermedad, dijo la coautora correspondiente Tanja Mittag, Ph.D., miembro asistente del Departamento de Biología Estructural de St. Jude. hnRNPA1 es una proteína de unión a ARN involucrada en la formación de gránulos de estrés.
Las proteínas son cadenas largas de aminoácidos que generalmente se pliegan en estructuras tridimensionales específicas. HnRNPA1 pertenece a un subconjunto de proteínas con una disposición de aminoácidos que evita el plegamiento de un extremo de la proteína, lo que permite que hnRNPA1 adopte una variedad de conformaciones.
En este estudio, los investigadores demostraron que bajo ciertas condiciones relacionadas con la temperatura, las concentraciones de sal y proteínas, la cola desordenada de hnRNPA1 hace que la proteína se condense en gotas líquidas a través de un proceso llamado separación de fase líquida. Las gotas tienen propiedades similares a los gránulos de estrés, que incluyenla capacidad de fusionarse y crecer.
La separación de la fase líquida funciona en una amplia gama de situaciones, incluso cuando el aceite y el vinagre se separan en el aderezo para ensaladas. Hasta hace poco, sin embargo, no se creía que el proceso desempeñara un papel en la función celular normal. Este estudio es el primero envincular la separación de la fase líquida con el conjunto de gránulos de tensión.
"Es sorprendente descubrir que proteínas como hnRNPA1 han aparecido en la naturaleza para mediar en la separación de la fase líquida en condiciones fisiológicas normales", dijo Mittag. "Las colas largas y desordenadas de estas proteínas permiten la compartimentación de las células sin membranas. Además,La separación de la fase líquida es probablemente importante para una amplia gama de procesos biológicos fundamentales ".
Trabajando en el laboratorio, los investigadores también mostraron cómo las mutaciones probablemente contribuyan a la enfermedad. Cuando hnRNPA1 con mutaciones en la cola desordenada se sometió a una separación de fase líquida y se concentró en gotitas, la proteína formó casi de inmediato fibrillas similares a amiloides. Si la proteína mutante lo hicierano se concentraron en gotitas, sin embargo, no se formaron fibrillas tóxicas.
El hallazgo también sugiere cómo las mutaciones en genes como el VCP promueven la enfermedad. Investigaciones anteriores de Taylor y sus colegas han relacionado las mutaciones en el gen con la ELA y trastornos relacionados. El VCP desempeña un papel en el desmantelamiento de los gránulos de estrés cuando ya no son necesarios. PorAl permitir que los gránulos de estrés persistan, este estudio sugiere que las mutaciones de VCP aumentan la probabilidad de que se formen y se propaguen fibrillas de tipo amiloide.
"En lugar de intentar apuntar a cada mutación que causa la enfermedad, estos hallazgos han generado interés en desarrollar fármacos que se dirijan al proceso de ensamblaje de gránulos de estrés", dijo Taylor.
Actualmente no existen terapias efectivas para ELA, FTD o IBM, que se asocian con una variedad de cambios neurológicos, así como debilidad muscular y parálisis que afectan al caminar, tragar y respirar. Las agencias gubernamentales y los grupos de defensa estiman que 30,000 residentes de EE. UU.ALS y que FTD representa aproximadamente el 10 por ciento de los 5,3 millones de estadounidenses con demencia. IBM es uno de varios trastornos relacionados que, combinados, afectan a unos 50.000 residentes.
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Materiales proporcionado por Hospital de Investigación Infantil St. Jude . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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