A veces, cuando el sistema inmunitario comete pequeños errores, el cuerpo amplifica su respuesta de manera importante: los errores de edición en el ADN de las células T y B en desarrollo pueden causar cánceres de sangre. Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvaniahan demostrado que cuando la clave enzimática para cortar y pegar segmentos de ADN golpea los llamados puntos "fuera del objetivo" en un cromosoma, el desarrollo de células inmunes puede provocar cáncer en modelos animales. Conocer la naturaleza exacta de estos errores de ediciónsea útil para diseñar enzimas terapéuticas basadas en estas tijeras moleculares. Los hallazgos del equipo de Penn aparecen en línea esta semana en Informes de celda antes del problema de impresión.
V D J recombinasa, la enzima de edición que genera receptores específicos en la superficie de las células inmunes que coinciden con los invasores extraños, colectivamente llamados antígenos, puede perder su objetivo de vez en cuando. El laboratorio del autor principal David Roth, MD,PhD, presidente del Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio, ha estado resolviendo las complejidades relacionadas con el cáncer de la recombinasa V D J durante las últimas dos décadas. "Un mejor conocimiento de los errores fuera del objetivo podría conducir a versiones más seguras de genéticaherramientas de ingeniería ", dijo Roth.
V D J recombinasa funciona solo durante las primeras etapas de la maduración de las células inmunes. A partir de esta etapa en la médula ósea, se forma la diversa gama de anticuerpos y receptores de la superficie celular que se encuentran en las células B inmunes y células T, respectivamente.para contrarrestar a todos los invasores extranjeros que el cuerpo humano encuentra.
Las roturas en las cadenas de ADN asociadas con el corte V D J normalmente se reparan con alta fidelidad mediante maquinaria molecular finamente ajustada. Estudios previos del laboratorio Roth demostraron que la recombinasa V D J que consiste en las proteínas RAG1 y RAG2 normalmenteenvía una ruptura en el ADN por la ruta de reparación correcta al evitar el acceso a otros mecanismos de reparación inapropiados. Este proceso de pastoreo puede desactivarse si se elimina el término "C" de la subunidad de proteína RAG2. Esto causa inestabilidad genómica en el desarrollo de las células inmunes y,en ausencia de una proteína supresora de tumores que funcione, como p53, se desarrolla una forma agresiva de linfoma en ratones.
El análisis del genoma completo de los linfomas del timo en estos ratones con la proteína Rag2 truncada reveló una sorpresa: numerosos reordenamientos de ADN fuera del objetivo, que causan deleciones, señaló Roth. El trabajo anterior había sugerido que un error diferente: translocaciones cromosómicas o intercambiosentre dos cromosomas, podría ser la base del desarrollo del linfoma en estos ratones, pero la secuenciación del genoma completo reveló deleciones como los principales impulsores de estos cánceres.
Estas reorganizaciones afectaron varios oncogenes conocidos y sospechosos de genes supresores de tumores, incluidos Notch1, Pten, Ikzf1, Jak1, Phlda1, Trat1 y Agpat9.
El análisis del genoma completo de las marcas de cromatina también sugirió que las interacciones normales entre el extremo C-terminal de la subunidad de la proteína Rag2 y una modificación específica de la cromatina ayudan a mantener la fidelidad del reconocimiento del objetivo del ADN por parte de la enzima. La expresión génica está regulada por modificaciones químicas epigenéticas incluida la metilacióny acetilación en cromatina - proteínas histonas estrechamente asociadas con el ADN. Ciertos grupos químicos en las histonas permiten que el ADN se abra, y otros para apretar la cromatina, creando así la disponibilidad para ser leídos y expresados como proteínas.
Además, dicen los investigadores, los efectos cancerígenos de las deleciones fuera del objetivo creadas erróneamente por la enzima V D J deben considerarse al diseñar enzimas específicas del sitio para la modificación del genoma, como las nucleasas de dedos de zinc, TALENSo CRISPR.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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