Se necesitaron dos investigadores posdoctorales, un técnico de laboratorio, cuatro estudiantes universitarios y sus asesores académicos solo cuatro años, un abrir y cerrar de ojos en términos farmacéuticos para buscar una colección de 10.000 cepas bacterianas y aislar los genes responsables de hacer 19 únicos, según informan investigadores, productos naturales de fosfonato previamente desconocidos. Cada uno de estos productos es un nuevo fármaco potencial. Uno de ellos ya ha sido identificado como antibiótico.
Los investigadores informan sus hallazgos en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
Los fosfonatos son una clase abundante y diversa de moléculas de señalización natural que ya han demostrado ser útiles para la medicina y la agricultura, dijo el profesor de microbiología de la Universidad de Illinois William Metcalf, quien dirigió la investigación con el profesor de química de la Universidad de Illinois Wilfred van der Donk.
"Nos enfocamos en los fosfonatos porque sabemos que están fuertemente predispuestos a tener actividad biológica: actividad antibiótica, actividad antiviral, actividad herbicida", dijo Metcalf. Las bacterias usan estos compuestos para señalar su presencia a sus vecinos microbianos, o, a mayorconcentraciones, para matarlos, dijo.
Los fosfonatos producidos naturalmente tienen un gran potencial farmacéutico, dijeron los investigadores.
"De los 20 fosfonatos de productos naturales previamente conocidos, dos se usan comercialmente, uno como antibiótico clínico y otro como herbicida, y otro está ahora en ensayos clínicos para tratar la malaria", dijo van der Donk ".Esta tasa de éxito del 15 por ciento en el desarrollo de fármacos es mucho más alta que el promedio de 0.1 por ciento estimado para los productos naturales en general ".
El investigador postdoctoral Kou-San Ju usó una técnica llamada "minería del genoma" para buscar pepM en los genomas de 10,000 cepas de bacterias actinomicetas, un solo gen que se requiere para la mayoría de los tipos de biosíntesis de fosfonato. El investigador postdoctoral Jiangtao Gao luego trabajó con Jupara purificar y caracterizar estructuralmente los fosfonatos.
"La minería del genoma se ha utilizado anteriormente, pero solo con unos pocos organismos a la vez", dijo Ju. "Queríamos saber si este enfoque podría realmente llevarse a cabo en una escala que sea relevante para el descubrimiento farmacéutico".
El equipo identificó 278 cepas bacterianas que tenían el gen pepM.
"Si tienes ese gen, significa que estás haciendo un producto natural de fosfonato", dijo Metcalf.
Luego, los investigadores secuenciaron los genomas completos de las 278 cepas que tenían el gen. Al examinar los genes que flanquean a pepM, los investigadores pudieron determinar si estaban encontrando vías para construir nuevos fosfonatos o redescubriendo los viejos.
"En los viejos tiempos, las compañías farmacéuticas habrían realizado bioensayos sobre extractos de las 10,000 especies", dijo Metcalf. Purificarían los compuestos de interés, determinarían su estructura y luego tratarían de descubrir si habían encontrado algo nuevo, éldijo.
"Fue muy, muy tedioso y muy costoso", dijo. "Eso habría llevado a una gran empresa con cientos de personas años, si no décadas".
El nuevo esfuerzo ha producido muchos compuestos novedosos.
"Hasta ahora hemos aislado 19 nuevos fosfonatos, incluidos aquellos con propiedades antibióticas y otros con estructuras previamente desconocidas", dijo Ju. "En otras palabras, hemos duplicado esencialmente el inventario de productos naturales de fosfonato identificados hasta la fecha".
Las 19 nuevas estructuras se encuentran entre los 78 grupos de fosfonatos recientemente descubiertos producidos a partir de los 278 actinomicetos con el gen pepM. Se descubrió que uno de los 19, que el equipo denominó argolaphos, era más potente contra tres tipos de bacterias que causan enfermedades:Salmonella typhimurium, Escherichia coli y Staphylococcus aureus, informan los investigadores.
Los investigadores describen los nuevos hallazgos como una prueba de concepto de que la minería del genoma se puede utilizar en una escala que acelerará el proceso de descubrimiento de fármacos, centrándose en compuestos producidos naturalmente, que se encuentran entre los nuevos fármacos más prometedores.
"Estas moléculas pequeñas producidas biológicamente han sido la fuente o la inspiración de casi dos tercios de todas las medicinas humanas, pero la investigación en esta área ha disminuido en los últimos años debido, entre otras razones, a los altos costos y al aumento de las tasas deredescubrimiento ", escribieron los investigadores. Los productos naturales también son una fuente muy necesaria de nuevos antibióticos.
"Hasta el día de hoy, los productos naturales constituyen el 75 por ciento de todos nuestros antibióticos, ya sea los productos naturales en sí mismos o sus derivados", dijo van der Donk.
"Nuestro estudio muestra que la minería del genoma no es solo una ruta viable hacia nuevos productos naturales, sino que hay una gran cantidad de nuevos compuestos que esperan ser descubiertos por los genomas de las cepas microbianas", dijo Ju.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Illinois en Urbana-Champaign . Original escrito por Diana Yates. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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