Los microbios son bien conocidos entre los biólogos como ingenieros maestros de moléculas pequeñas útiles, y hay muchos trucos de su oficio. Cuando los investigadores de la Universidad de Illinois observaron más de cerca cómo un microbio conocido produce un conocido producto natural, fueron recompensados con el descubrimiento de un truco bioquímico completamente desconocido.
G. William Arends Profesor de Biología Molecular y Celular en la Universidad de Illinois William Metcalf dirigió el estudio con la entonces investigadora postdoctoral Elizabeth Betsy Parkinson. Parkinson ahora es profesora asistente de química en la Universidad de Purdue. Metcalf, Parkinson y coautoresinformó su trabajo, que fue apoyado por NIH, en Biología química de la naturaleza .
El trabajo comenzó con una sorpresa: los investigadores se propusieron explorar cómo su microbio de interés, Streptomyces lavendulae, crea un químico llamado fosmidomicina. El equipo estaba interesado en cómo se crea este compuesto en parte porque es un antimicrobiano que es efectivo contramalaria, una enfermedad transmitida por mosquitos que mata a cientos de miles de personas cada año. Como era de esperar, S. lavendulae produjo un compuesto que mató a los microbios, pero no fue fosmidomicina.
"La investigación más interesante es cuando haces una pregunta y obtienes una respuesta completamente inesperada", dijo Metcalf. "Algo resultó como esperábamos; ¡eso es genial!"
Más sorpresas siguieron rápidamente. El equipo rastreó los poderes asesinos de la bacteria hasta la producción de una molécula estrechamente relacionada, la deshidrofosmidomicina, un producto natural conocido que incluso puede ser ligeramente mejor que la fosmidomicina para tratar la malaria. Sin embargo, los genes que S. lavendulae estaba usandopara hacer deshidrofosmidomicina fueron completamente diferentes a los que se ven en otros microbios.
"Es muy similar a otra clase de molécula en la que hemos trabajado en el pasado, prácticamente de forma idéntica, química y estructural, pero la vía biosintética y los genes son completamente diferentes", dijo Metcalf. "Lo que si piensas en la evolucióny cómo llegaste allí, eso es fascinante, que estas moléculas son tan buenas que la naturaleza lo descubrió independientemente varias veces ".
Los microbios desarrollan la capacidad de producir productos naturales como la fosmidomicina y la deshidrofosmidomicina para ayudarlos a competir con los microbios vecinos por espacio y recursos. Cada producto natural está químicamente creado por una serie de proteínas llamadas enzimas, que se turnan para ajustar la molécula en crecimiento al agregar o eliminarátomos para cambiar su forma y actividad. Los genomas microbianos están dispersos con grupos de genes que codifican estas enzimas, con un grupo que normalmente contiene todos los genes necesarios para hacer un producto natural.
El laboratorio de Metcalf y otros investigadores del Instituto de Biología Genómica Carl R. Woese de la Universidad de Illinois quieren explorar la relación entre los productos naturales microbianos y los grupos de genes que permiten su producción. Al aprender a reconocer qué genes conducen a qué tiposde productos, esperan usar la secuenciación del genoma para acelerar el descubrimiento de nuevos productos naturales que, como la fosmidomicina y las moléculas relacionadas, pueden tener propiedades terapéuticas clave.
Metcalf estaba particularmente emocionado de ver que un grupo de genes desconocido estaba formando un tipo familiar de molécula.
"El término técnico es evolución convergente hacia un producto químico", dijo Metcalf. "Y eso te dice ... que es una molécula realmente buena. Hace lo que la naturaleza quiere que haga: es un antibacteriano y también mata a los parásitos, como la malaria y las plantas, como las malas hierbas, realmente tiene muchos usos. Es completamente no tóxico para los seres humanos, lo cual es bueno ".
Los investigadores profundizaron en los detalles del nuevo grupo de genes y las reacciones químicas facilitadas por sus enzimas. Reconstruyeron y confirmaron experimentalmente una serie de pasos que conducen desde los "ingredientes" iniciales hasta el producto terminado.
"Entonces, ¿por qué te importa cómo se forman moléculas como esta?.. Una muy buena vía de bioingeniería, es la forma más barata de hacer algo", dijo Metcalf. "Esto ofrece otra ruta a la misma molécula, que podría seruna ruta más eficiente, podría ser una ruta más barata, que aún no se ha explorado "
Lo más destacado de la vía recién descubierta fue una enzima codificada por el gen dfmD. Su nombre, que recuerda un número de llamada de la biblioteca y elegido por los investigadores para indicar su posición en el grupo de genes productores de deshidrofosmidomicina, desmiente la novedad del químicoreacción que facilita la enzima.
"Rompe dos enlaces carbono-nitrógeno, reforma un enlace carbono-carbono y oxida otro enlace carbono-carbono. Y lo hace todo en un solo paso", dijo Metcalf. En otras palabras, la enzima rompe una piezafuera de la molécula más grande, la voltea, la vuelve a colocar y ajusta el producto resultante, todo en una sola acción continua, análoga a una persona que cambia las configuraciones de los asientos en un comercial de minivan.
"En términos más simples, lo que está haciendo dfmD es una reacción química que no es fácil de imaginar, la número uno, solo basada en los primeros principios de la química; y la número dos, que nunca antes se había observado en la naturaleza", dijo Metcalf. "Porqueesto está haciendo algo radicalmente diferente, se agrega a ese conjunto de conocimientos para que cuando veamos nuevas vías, podamos pensar en cómo podrían funcionar ".
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Materiales proporcionado por Instituto Carl R. Woese de Biología Genómica, Universidad de Illinois en Urbana-Champaign . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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