Investigadores de los Institutos Gladstone han revelado que el VIH no causa el SIDA por el efecto directo del virus en las células inmunes del huésped, sino por la influencia letal de las células entre sí.
El VIH puede transmitirse a través del virus de flotación libre que infecta directamente las células inmunes del huésped o una célula infectada puede transmitir el virus a una célula no infectada. El segundo método, la transmisión de célula a célula, es de 100 a 1000 veces más eficiente, yEl nuevo estudio muestra que es solo este método el que desencadena una reacción en cadena celular que termina en las células recién infectadas que se suicidan.
"Las 'unidades asesinas' fundamentales de las células T CD4 en los tejidos linfoides son otras células infectadas, no el virus libre", dice el coautor principal, Gilad Doitsh, PhD, investigador del personal del Instituto Gladstone de Virología e Inmunología."Y la transmisión de VIH de célula a célula es necesaria para la activación de la vía principal de muerte por VIH".
En una investigación previa, los científicos descubrieron que el 95% de la muerte celular por VIH es causada por células inmunes que se suicidan en defensa propia después de una infección fallida. Cuando el virus intenta invadir una célula que está "en reposo", ella infección se aborta. Sin embargo, los fragmentos de ADN viral permanecen y son detectados por la célula huésped en reposo. Esto desencadena un efecto dominó en el sistema de defensa de la célula, lo que resulta en la activación de la enzima caspasa-1, que finalmente provoca la inducción de la piroptosisuna forma ardiente de suicidio celular.
En el nuevo estudio, publicado en Informes de celda se reveló que esta vía de muerte solo se activa a través de la transmisión de VIH de célula a célula, no por infección por partículas virales que flotan libremente. Usando tejido linfoide infectado con VIH, los científicos compararon las tasas de muerte celular entre célulasde transferencia de virus sin células y células. Descubrieron que si bien las tasas generales de infección se mantuvieron iguales, hubo significativamente más muerte de células T CD4 si el VIH se propagaba por infección de otras células que por virus que flotaba libremente.
"Aunque los virus que flotan libremente establecen la infección inicial, es la propagación subsiguiente del VIH de célula a célula la que causa la muerte masiva de células T CD4", dice la coautora primera Nicole Galloway, PhD, becaria postdoctoral enInstituto Gladstone de Virología e Inmunología. "La transmisión de VIH de célula a célula es absolutamente necesaria para la activación de la vía patógena de muerte celular por VIH".
Para confirmar este hallazgo, los investigadores perturbaron la transferencia viral a través de varios medios: modificando genéticamente el virus, aplicando inhibidores químicos del VIH, bloqueando las sinapsis intercelulares y aumentando la distancia física entre las células para que no pudieran entrar en contacto conuno al otro. Notablemente, la interrupción del contacto de célula a célula detuvo efectivamente la muerte de las células T CD4. Además, solo durante la transmisión de célula a célula se activó la caspasa-1 dentro de las células objetivo, iniciando así la piroptosis, la prorespuesta inflamatoria de suicidio celular.
Los científicos especulan que la diferencia en las tasas de muerte celular entre los dos métodos de infección se debe a la mayor eficiencia de la transmisión de célula a célula. Los fragmentos de ADN viral abortado se eliminan rápidamente durante la infección por partículas de VIH libres de células, por lo queno son detectados por el sistema defensivo de la célula. Sin embargo, en la transmisión de célula a célula, los fragmentos de ADN viral abruman el mantenimiento de las células, acumulándose hasta que superan un umbral y se detectan. Esto desencadena la activación de la caspasa-1 y la piroptosis.
"Este estudio cambia fundamentalmente nuestra mentalidad acerca de cómo el VIH causa la muerte celular masiva y pone el foco directamente en las células infectadas en los tejidos linfoides en lugar del virus libre", dice el autor principal Warner C. Greene, MD, PhD, director deel Instituto Gladstone de Virología e Inmunología. "Al prevenir la transmisión de célula a célula, podemos bloquear la vía de la muerte y detener la progresión de la infección por VIH al SIDA".
Otros investigadores en el estudio incluyen a Kathryn Monroe, Zhiyuan Yang e Isa Muñoz-Arias de los Institutos Gladstone, y David Levy de la Facultad de Odontología de la Universidad de Nueva York. Los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Alergia y el Instituto Nacional de Alergia proporcionaron fondos.Enfermedades infecciosas, el Premio UCSF / Robert John Sabo Trust y la Beca de Investigación Postdoctoral de la Fundación Giannini.
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Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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