La inmunoterapia contra el cáncer, un enfoque que elimina las barreras que protegen las células cancerosas del sistema inmunológico del paciente, ha revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Alrededor del 40 por ciento de los pacientes con melanoma, por ejemplo, responden a la inmunoterapia, lo que permite que el sistema inmunológicoCélulas T para atacar las células cancerosas y controlar la enfermedad.
En un estudio publicado en la edición del 6 de febrero de 2019 de Naturaleza , un equipo con sede en la Universidad de Chicago que trabaja en colaboración con científicos de la Universidad de Tsinghua y la Academia de Ciencias de China, demuestra, en ratones, que pueden aumentar la tasa de control tumoral de alrededor del 40 por ciento hasta casi el 100 por ciento abriendoun camino paralelo.
Este estudio, "Inmunidad antitumoral controlada mediante metilación de ARNm m6A e YTHDF1 en células dendríticas", se basa en la manipulación de estas células, que son un componente crucial del sistema inmunológico. La función principal de las células dendríticas es procesar antígenos y presentara las células T. Actúan como mensajeros, conectando los sistemas inmunológico innato y adaptativo.
Pero una proteína conocida como YTHDF1 influye en el procesamiento de antígenos por parte de las células dendríticas. Esta proteína fue descubierta y caracterizada en 2015 por Chuan He, PhD, profesor de servicio distinguido John T. Wilson en química, bioquímica y biología molecular, y el Instituto de BiofísicaDinámica en la Universidad de Chicago. YTHDF1 controla el nivel de proteasas que destruyen los posibles antígenos tumorales. Esto limita su presentación a las células T.
Estos límites fueron un problema, dijo He. Pero cuando él y sus colegas eliminaron el YTHDF1, las células dendríticas aumentaron su capacidad para absorber péptidos, degradarlos y presentarlos a las células T. Esto abrió un enfoque nuevo y potencialmente eficaz para el tratamientode cáncer en pacientes que no responden bien a los inhibidores de los puntos de control.
"Una vez que combinamos la eliminación de YTHDF1 con el inhibidor del punto de control anti PD-L1, obtuvimos un control tumoral casi completo en un modelo de ratón", dijo. En lugar de una respuesta del 40 por ciento, casi el 100 por ciento de los ratones tratados con melanoma respondierona anti-PD-L1.
Los investigadores confirmaron que las células dendríticas de ratones que carecían de YTHDF1 eran más efectivas en la presentación de antígenos que las células dendríticas de ratones normales de tipo salvaje ". Nuestros datos muestran que la pérdida de YTHDF1 en las células dendríticas atenúa la degradación del antígeno y conduce a un mejor cruce-presentación y mejor cebado cruzado de células T CD8 + ", según el coautor correspondiente Dali Han, PhD, ahora en el Instituto de Genómica de Beijing.
Junto con el gastroenterólogo Marc Bissonnette, MD, profesor asociado de medicina en la Universidad de Chicago, el equipo de He realizó una prueba adicional utilizando biopsias de pacientes humanos con cáncer de colon, una enfermedad que responde mucho menos a la inmunoterapia que el melanoma. Encontraron queel tejido de pacientes con niveles altos de YTHDF1 tenía infiltración limitada de células T, pero los pacientes con niveles bajos de YTHDF1 tenían más infiltrados de células T. "Esto sugiere que los humanos se correlacionan muy bien con nuestros datos de ratones", agregó.
"Una pregunta importante en el tratamiento del cáncer es '¿cómo podemos obtener una mejor presentación del antígeno?'", Según el coautor Ralph Weichselbaum, MD, profesor de servicio distinguido Daniel K. Ludwig y presidente de oncología radioterápica de la Universidad de Chicago."Este estudio abre muchas puertas", dijo. "Proporciona un conjunto completamente nuevo de objetivos para el sistema inmunológico, que van desde nuevos conjuntos de antígenos hasta posibles vacunas contra el cáncer. Este es el tipo de interdisciplinariedadcolaboración que podría conducir a descubrimientos inesperados ".
Esto apoya la idea de que la reducción de YTHDF1 a menudo coincide con el microambiente tumoral inflamado de células T, que es crucial para una inmunoterapia exitosa, señalan los autores. YTHDF1 podría ser un objetivo terapéutico para la inmunoterapia en combinación con inhibidores emergentes de puntos de control o vacunas de células dendríticas.
"Será realmente interesante probar cómo funciona el sistema humano con posibles vacunas de células dendríticas o inhibidores de moléculas pequeñas que pueden suprimir la actividad de YTHDF1 en pacientes con cáncer humano", según la autora correspondiente Meng Michelle Xu, PhD, ex miembrode los laboratorios He y Weichselbaum.
"Hasta donde sabemos, todavía no hemos visto ninguna toxicidad medible relacionada con la eliminación de YTHDF1 en ratones", agregó. "En este punto, este parece ser un sistema muy benigno. Esperamos comenzar tempranopruebas en pacientes dentro de un año. "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Chicago . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :