Una nueva estrategia, un anticuerpo inyectable, para reducir los lípidos en la sangre y, por lo tanto, potencialmente prevenir la enfermedad de las arterias coronarias y otras afecciones causadas por la acumulación de grasas, colesterol y otras sustancias en las paredes de las arterias, está respaldada por los hallazgos dedos nuevos estudios de investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania.
El nuevo enfoque apunta a una proteína llamada ANGPTL3, un regulador de enzimas que elimina los triglicéridos y otras moléculas de grasa de la sangre. La investigación en los últimos años ha insinuado que las mutaciones hereditarias en el gen ANGPTL3 que desactivan su función pueden disminuir los triglicéridos, el colesterol LDL yNiveles de colesterol HDL.
Como se informó en un artículo publicado en línea en el New England Journal of Medicine investigadores de Penn Medicine, Regeneron Pharmaceuticals y un grupo de colaboradores internacionales estudiaron ANGPTL3 en humanos y ratones. Descubrieron que bloquear la actividad de ANGPTL3 con un anticuerpo inyectable de investigación, conocido como evinacumab, redujo los triglicéridos hasta en un 76 por ciento y disminuyóColesterol LDL 23 por ciento en participantes del estudio en humanos, y en gran medida revirtió los signos de aterosclerosis en modelos de ratones
Los investigadores también incluyeron un estudio de genética humana de aproximadamente 188,000 personas, que descubrió que los portadores de mutaciones que desactivan ANGPTL3 tenían casi un 40 por ciento menos de incidentes de enfermedad coronaria en comparación con aquellos con ANGPTL3 en pleno funcionamiento.
"En la clínica, trato a muchos pacientes con triglicéridos muy altos, pero nuestros medicamentos actuales no están reduciendo los triglicéridos lo suficiente en muchos casos. Estoy encantado con la perspectiva de un nuevo tratamiento que sea mucho más potente, más aúnporque reduce el LDL al mismo tiempo ", dijo el coautor del estudio Richard L. Dunbar, MD, profesor asistente de Medicina Cardiovascular y miembro de la División de Medicina Traslacional y Genética Humana de Penn." Es muy tranquilizador ver que las personas con esta genéticael defecto en realidad parece estar protegido de la enfermedad cardíaca. Creo que eso es un buen augurio para un tratamiento terapéutico dirigido a la vía ANGPTL3 ".
En un estudio separado, publicado en la edición de marzo de la Revista del Colegio Americano de Cardiología JACC investigadores de Penn Medicine, Harvard Medical School, la Universidad de Washington en St. Louis y otras nueve instituciones, que también estudiaron humanos y ratones, informaron sobre un conjunto similar de hallazgos. Entre estos estaba el descubrimiento de otra gran poblaciónmuestra que los portadores de mutaciones inactivadoras de ANGPTL3 tenían una tasa 34% menor de enfermedad coronaria en comparación con los no portadores.
"Utilizamos diferentes líneas de evidencia para mostrar que la deficiencia de ANGPTL3 está asociada con un riesgo reducido de enfermedad de la arteria coronaria", dijo el coautor del estudio Kiran Musunuru, MD, PhD, MPH, profesor asociado de Medicina Cardiovascular en Penn ".Pero finalmente pudimos identificar el hecho de que los portadores de esta mutación genética realmente experimentaron un beneficio, con poco otro riesgo para la salud ".
Un defecto genético beneficioso
El ensayo de investigación sobre ANGPTL3 como objetivo potencial para la prevención de la aterosclerosis comenzó hace más de una década cuando los científicos informaron sobre dos casos de hipolipidemia familiar, una afección hereditaria rara que involucra niveles sanguíneos anormalmente bajos de colesterol y triglicéridos. La mayoría de los casos de hipolipidemia familiar sonvinculado a otras mutaciones genéticas que causan problemas hepáticos y digestivos, pero en los miembros de esta familia estadounidense con la afección, Musunuru encontró mutaciones en el gen para ANGPTL3, y no hubo problemas de salud asociados.
En el estudio NEJM de Dunbar y colegas, el anticuerpo tuvo efectos similares en un ensayo clínico inicial en 83 personas, reduciendo los niveles sanguíneos de triglicéridos medidos después del ayuno en aproximadamente un 75 por ciento a la dosis más alta y reduciendo el colesterol LDL en aproximadamente 30por ciento.
Las estatinas y otras drogas ya se usan ampliamente para reducir el colesterol LDL, pero hay menos opciones para reducir los triglicéridos ". Para tratar los niveles altos de triglicéridos, no hay nada realmente tan potente, así que ahí es donde espero que tenga este nuevo enfoquesu mayor beneficio terapéutico ", dijo Dunbar.
Se estima que la hipertrigliceridemia, una afección en la que los niveles de triglicéridos en ayunas son superiores a 150 mg / dL, afecta al menos a decenas de millones de adultos estadounidenses. Está asociada con la enfermedad de las arterias coronarias y otras formas de aterosclerosis, y puede conducir a potencialmenteinflamación fatal del páncreas.
En principio, la estrategia de apuntar a ANGPTL3 podría tener un uso aún más amplio en el tratamiento de la aterosclerosis en la población general. Los investigadores encontraron que en un modelo de ratón de aterosclerosis, el tratamiento con evinacumab redujo el área de lesiones ateroscleróticas en un 39 por ciento.
Los hallazgos del estudio de población, incluidos los del estudio JACC, sugieren que incluso la inactivación parcial de ANGPTL3, los portadores suelen tener una copia mutante del gen y una copia de trabajo, puede ser poderosamente protectora contra la enfermedad de la arteria coronaria, que tieneDurante mucho tiempo ha sido una de las principales causas de muerte en los países desarrollados. En el estudio JACC, por ejemplo, los portadores de mutaciones inactivadoras de ANGPTL3 solo tuvieron una reducción del 17 por ciento en los triglicéridos en promedio, pero esa reducción modesta se asoció con una reducción del 34 por ciento en la coronariaRiesgo de enfermedad arterial. Además, Musunuru y sus colegas descubrieron que las personas en su muestra con los niveles sanguíneos más bajos de ANGPTL3 tenían una tasa de ataques cardíacos 35 por ciento más bajos en comparación con aquellos con los niveles más altos de ANGPTL3.
Dunbar señaló que los hallazgos del estudio de la población probablemente hayan dejado descansar una preocupación persistente sobre apuntar a ANGPTL3, es decir, su efecto en la reducción no solo de LDL y triglicéridos, sino también del llamado "colesterol bueno", conocido como colesterol HDL ".El HDL era una preocupación importante, entonces no creo que hubiéramos visto la evidencia del beneficio general que obtuvimos en este estudio ", dijo.
Los dos estudios juntos sugieren que se encuentran copias únicas de mutaciones inactivadoras de ANGPTL3 en aproximadamente una de cada 250 personas de ascendencia europea, mientras que las personas con mutaciones en ambas copias del gen, como en la familia estudiada por Musunuru y sus colegas,son mucho más raros
Según Dunbar, el siguiente paso lógico sería llevar evinacumab a ensayos clínicos más grandes para estudiar su seguridad, efectividad y dosificación óptima ". El efecto de incluso una sola dosis dura varios meses, y es plausible que con dosis múltiplesveríamos un efecto aún más profundo y sostenido ", dijo.
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Materiales proporcionado por Perelman School of Medicine en la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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