El veneno es letal por sí solo, al igual que las flechas, pero su combinación es mayor que la suma de sus partes. Un arma que ataca simultáneamente desde adentro y desde afuera puede derribar incluso a los oponentes más fuertes, desde E. coli hastaMRSA resistente a la meticilina Staphylococcus aureus .
Un equipo de investigadores de Princeton informó hoy en la revista Celda que han encontrado un compuesto, SCH-79797, que puede perforar simultáneamente las paredes bacterianas y destruir el ácido fólico dentro de sus células, a la vez que es inmune a la resistencia a los antibióticos.
Las infecciones bacterianas vienen en dos sabores: Gram-positivas y Gram-negativas - llamadas así por el científico que descubrió cómo distinguirlas. La diferencia clave es que las bacterias Gram-negativas están blindadas con una capa externa que evita la mayoría de los antibióticosDe hecho, no hay nuevas clases de drogas Gram-negativas que hayan llegado al mercado en casi 30 años.
"Este es el primer antibiótico que puede enfocarse en Gram-positivos y Gram-negativos sin resistencia", dijo Zemer Gitai, Profesor de Biología Edwin Grant Conklin de Princeton y autor principal del artículo. "Desde la perspectiva 'Por qué es útil', ese es el quid. Pero lo que más nos entusiasma como científicos es algo que hemos descubierto sobre cómo funciona este antibiótico, atacando a través de dos mecanismos diferentes dentro de una molécula, que esperamos sea generalizable, lo que lleva a mejores antibióticos.- y nuevos tipos de antibióticos - en el futuro "
La mayor debilidad de los antibióticos es que las bacterias evolucionan rápidamente para resistirlos, pero el equipo de Princeton descubrió que incluso con un esfuerzo extraordinario, no pudieron generar ninguna resistencia a este compuesto ". Esto es realmente prometedor, por eso llamamosderivados del compuesto 'Irresistina' ", dijo Gitai.
Es el santo grial de la investigación de antibióticos: un antibiótico que es efectivo contra enfermedades e inmune a la resistencia, mientras que es seguro en humanos a diferencia del alcohol o lejía, que son irresistiblemente fatales para las células humanas y las células bacterianas por igual.
Para un investigador de antibióticos, esto es como descubrir la fórmula para convertir el plomo en oro, o montar un unicornio, algo que todos quieren pero que nadie cree realmente que existe, dijo James Martin, un graduado de doctorado en 2019 que pasó la mayor parte del tiemposu carrera de posgrado trabajando en este compuesto. "Mi primer desafío fue convencer al laboratorio de que era cierto", dijo.
Pero la irresistibilidad es un arma de doble filo. La investigación típica de antibióticos implica encontrar una molécula que pueda matar bacterias, criar varias generaciones hasta que la bacteria desarrolle resistencia a ella, ver cómo funciona exactamente esa resistencia y usarla para realizar ingeniería inversa.la molécula funciona en primer lugar
Pero como SCH-79797 es irresistible, los investigadores no tenían nada de lo que hacer ingeniería inversa.
"Esta fue una verdadera hazaña técnica", dijo Gitai. "Ninguna resistencia es una ventaja desde el lado del uso, sino un desafío desde el lado científico".
El equipo de investigación tuvo dos desafíos técnicos enormes: tratar de probar lo negativo, que nada puede resistir a SCH-79797, y luego descubrir cómo funciona el compuesto.
Para probar su resistencia a la resistencia, Martin probó infinitos ensayos y métodos diferentes, ninguno de los cuales reveló una partícula de resistencia al compuesto SCH. Finalmente, probó la fuerza bruta: durante 25 días, la "pasó en serie", lo que significa queexpuso las bacterias a la droga una y otra y otra vez. Dado que las bacterias tardan unos 20 minutos por generación, los gérmenes tenían millones de posibilidades de desarrollar resistencia, pero no lo hicieron. Para verificar sus métodos, el equipo también pasó en serie otrosantibióticos novobiocina, trimetoprima, nisina y gentamicina y rápidamente generaron resistencia a ellos.
Probar un negativo es técnicamente imposible, por lo que los investigadores usan frases como "frecuencias de resistencia bajas indetectables" y "resistencia no detectable", pero el resultado es que SCH-79797 es irresistible, de ahí el nombre que dieron a sus compuestos derivados, Irresistin.
También intentaron usarlo contra especies bacterianas que son conocidas por su resistencia a los antibióticos, incluido Neisseria gonorrhoeae que se encuentra en la lista de las 5 principales amenazas urgentes publicada por el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades.
"La gonorrea plantea un gran problema con respecto a la resistencia a múltiples medicamentos", dijo Gitai. "Nos hemos quedado sin medicamentos para la gonorrea. Con las infecciones más comunes, los medicamentos genéricos de la vieja escuela todavía funcionan. Cuando tuve estreptococo dos añosHace tiempo, me dieron penicilina G, ¡la penicilina descubierta en 1928! N. gonorrhoeae , las cepas estándar que circulan en los campus universitarios son súper resistentes a los medicamentos. Lo que solía ser la última línea de defensa, el fármaco rompe vidrios en caso de emergencia para Neisseria, ahora es el estándar de primera líneade cuidado, y realmente ya no hay una copia de seguridad de cristales rotos. Es por eso que esta es particularmente importante y emocionante que podemos curar "
Los investigadores incluso obtuvieron una muestra de la cepa más resistente de N. gonorrhoeae de las bóvedas de la Organización Mundial de la Salud, una cepa que es resistente a todos los antibióticos conocidos, y "Joe demostró que nuestro hombre todavía mató esta cepa", dijo Gitai, refiriéndose a Joseph Sheehan, coautor principalen el periódico y el gerente de laboratorio del laboratorio Gitai. "Estamos bastante entusiasmados con eso"
La flecha con punta de veneno
Sin resistencia a la ingeniería inversa, los investigadores pasaron años tratando de determinar cómo la molécula mata las bacterias, utilizando una gran variedad de enfoques, desde técnicas clásicas que han existido desde el descubrimiento de la penicilina hasta la tecnología de punta.
Martin lo llamó el enfoque de "todo menos el fregadero de la cocina", y finalmente reveló que SCH-79797 usa dos mecanismos distintos dentro de una molécula, como una flecha cubierta de veneno.
"La flecha tiene que ser aguda para introducir el veneno, pero el veneno también tiene que matar por sí solo", dijo Benjamin Bratton, investigador asociado en biología molecular y profesor en el Instituto Lewis Sigler de Genómica Integrativa, quién es el otro coprimer autor.
La flecha apunta a la membrana externa, atravesando incluso la gruesa armadura de las bacterias Gram negativas, mientras que el veneno destruye el ácido fólico, un componente fundamental de ARN y ADN. Los investigadores se sorprendieron al descubrir que los dos mecanismos operan sinérgicamente, combinando en más de una suma de sus partes.
"Si solo toma esas dos mitades, hay medicamentos disponibles en el mercado que pueden atacar cualquiera de esas dos vías, y simplemente los arroja a la misma olla, eso no mata tan efectivamente como nuestra molécula, que tienese unieron en el mismo cuerpo ", dijo Bratton.
Hubo un problema: el SCH-79797 original eliminó células humanas y células bacterianas a niveles más o menos similares, lo que significa que, como medicamento, corría el riesgo de matar al paciente antes de matar la infección. El derivado Irresistin-16 corrigió queEs casi 1,000 veces más potente contra las bacterias que las células humanas, lo que lo convierte en un antibiótico prometedor. Como confirmación final, los investigadores demostraron que podían usar Irresistin-16 para curar ratones infectados N. gonorrhoeae .
Nueva esperanza
Este paradigma de flecha envenenada podría revolucionar el desarrollo de antibióticos, dijo KC Huang, profesor de bioingeniería y de microbiología e inmunología en la Universidad de Stanford que no participó en esta investigación.
"Lo que no se puede exagerar es que la investigación con antibióticos se ha estancado durante un período de muchas décadas", dijo Huang. "Es raro encontrar un campo científico que esté tan bien estudiado y, sin embargo, necesite una sacudida deenergia nueva."
La flecha envenenada, la sinergia entre dos mecanismos de ataque de bacterias, "puede proporcionar exactamente eso", dijo Huang, quien fue investigador postdoctoral en Princeton de 2004 a 2008. "Este compuesto ya es muy útil por sí mismo, pero también,la gente puede comenzar a diseñar nuevos compuestos inspirados en esto. Eso es lo que ha hecho que este trabajo sea tan emocionante ".
En particular, cada uno de los dos mecanismos, la flecha y el veneno, se dirigen a procesos que están presentes tanto en bacterias como en células de mamíferos. El folato es vital para los mamíferos razón por la cual se les dice a las mujeres embarazadas que tomen ácido fólicoy, por supuesto, tanto las bacterias como las células de los mamíferos tienen membranas ". Esto nos da muchas esperanzas, porque hay toda una clase de objetivos que las personas han descuidado en gran medida porque pensaron: 'Oh, no puedo apuntar a eso, porque entonces yotambién mataría al humano '', dijo Gitai.
"Un estudio como este dice que podemos regresar y revisar lo que pensamos que eran las limitaciones en nuestro desarrollo de nuevos antibióticos", dijo Huang. "Desde el punto de vista social, es fantástico tener nuevas esperanzas para el futuro."
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Princeton . Original escrito por Liz Fuller-Wright. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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