La disfunción mitocondrial desempeña un papel fundamental en el desarrollo de toxicidad química y farmacéutica. Sin embargo, los métodos actuales para evaluar la actividad mitocondrial todavía se basan en pruebas tradicionales llamadas ensayos de punto final, que proporcionan información pronóstica limitada.
La tecnología microfluídica organ-on-a-chip, que utiliza métodos de fabricación de microchips para organizar cultivos celulares vivos para simular la fisiología de tejidos y órganos, está preparada para reemplazar las pruebas de toxicidad de drogas en animales, pero hasta ahora ha demostrado pocas ventajas sobremétodos tradicionales y experimentos con animales.
Ahora, los investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalén describen una nueva generación de dispositivos Liver on Chip, en la que los investigadores agregan microsensores de glucosa y lactato, lo que les permite medir cambios minúsculos en el metabolismo central del carbono en tiempo real segundos a minutos.
La robusta plataforma microfluídica está compuesta de tejidos humanos submilimétricos, que los autores caracterizan como "biónicos" ya que contienen sensores optoelectrónicos para oxígeno y se mantienen en condiciones que simulan el entorno fisiológico humano. La plataforma incluye un tablero controlado por computadora ypermite la medición automatizada de glucosa y lactato utilizando microsensores de grado clínico. La plataforma integrada con sensores permite el seguimiento en tiempo real de la dinámica de la adaptación metabólica a cualquier tipo de daño mitocondrial durante más de un mes en cultivo.
El estudio, titulado "Monitoreo en tiempo real de la función metabólica en microdispositivos de hígado en chip rastrea la dinámica de la disfunción mitocondrial", aparece en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
"El metabolismo del carbono central o glucosa y aminoácidos es, con mucho, la fuente más importante de energía y materiales para nuestras células. Es la columna vertebral de la función celular", dijo el autor principal del estudio, el profesor Yaakov Nahmias, Director de laCentro Alexander Alexander para Bioingeniería en la Universidad Hebrea de Jerusalén. Otto Warburg reconoció la importancia de los cambios en el metabolismo central del carbono para el desarrollo del cáncer en 1924, y estudios más recientes vincularon las alteraciones en esta vía a la aparición de células madre ".es muy sensible y cualquier daño tóxico conducirá directa o finalmente a cambios en el metabolismo de la glucosa ", dijo Nahmias.
Este enfoque ya permitió a Nahmias y su equipo identificar un nuevo modo de toxicidad del acetaminofén Tylenol® en junio, lo que sugiere que el medicamento podría bloquear directamente la respiración en los riñones y la piel.
En la investigación actual, el equipo utilizó una variedad de microsensores para medir pequeños cambios en los flujos metabólicos. En otras palabras, los microhígados "biónicos" integrados con sensores les dijeron activamente a los investigadores cómo cambian sus vías metabólicas qué"comer", "digerir" y "vomitar" cuando se expone a nuevos medicamentos.
Esto permite a los investigadores identificar nuevas causas de toxicidad idiosincrásica, uno de los mayores problemas en el descubrimiento de fármacos y la causa principal de la abstinencia de medicamentos posterior a la comercialización.
La toxicidad idiosincrásica ocurre sin una razón obvia para aproximadamente 1: 100,000 en la población, forzando nuevas etiquetas de advertencia o la retirada completa de la droga cuesta miles de millones.
Los investigadores probaron la nueva tecnología en troglitazona Rezulin®, un medicamento antidiabético y antiinflamatorio que se retiró del mercado estadounidense en 2000 debido a una lesión hepática grave inducida por medicamentos, lo que costó a Pfizer Inc. más de $ 750 millones enpleitos
Los resultados mostraron que incluso a bajas concentraciones de troglitazona previamente consideradas seguras, en las cuales las pruebas tradicionales no revelan ningún daño a las células, la nueva tecnología de hígado en chip pudo detectar el estrés mitocondrial que obliga al hígado a aumentarsu dependencia del metabolismo de la glucosa.
Al revelar la dinámica de la adaptación celular al daño mitocondrial, esta nueva tecnología de órgano en chip permite la detección de toxicidad química antes de que se pueda observar cualquier efecto sobre la viabilidad celular o tisular.
El profesor Nahmias dijo: "La capacidad de medir los flujos metabólicos usando pequeñas cantidades de células en condiciones fisiológicas puede redefinir el estudio de enfermedades neurodegenerativas, células madre y cáncer, además del descubrimiento de fármacos. En contraste con otros instrumentos, como elSeaHorse Flux Analyzer, nuestros sensores no requieren calibración y nuestras células no sufren hipoxia ni se exponen a señales químicas en descomposición debido a una absorción no específica. Nuestro sistema microfluídico podría ser de gran interés para los laboratorios biológicos y clínicos, cuyo trabajo puede variar desdeel estudio de las mitocondrias y el estrés oxidativo en trastornos neurológicos Alzheimer, Parkinson, enfermedades metabólicas diabetes, obesidad, biología de células madre pluripotencia, virología y cáncer ".
El Dr. Daniel Duche, ex jefe del Laboratorio de Seguridad Temprana, unidad del Departamento de Desarrollo de Modelos y Métodos Predictivos de L'Oréal Research & Innovation, dijo: "El trabajo realizado por el equipo de Y. Nahmias demuestra que es posible monitoreardinámicamente en tiempo real, las funciones metabólicas de las células expuestas a diferentes concentraciones de drogas durante un período prolongado utilizando microdispositivos de órgano en chip. Esto ayuda a definir las rutas de resultados adversos y aporta un verdadero avance en los métodos alternativos in vitro a la experimentación animal para evaluar la toxicidad deproductos químicos "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por La Universidad Hebrea de Jerusalén . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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