Desde los primeros días de la pandemia de COVID, los científicos han investigado agresivamente los secretos de los mecanismos que permiten que el coronavirus 2 síndrome respiratorio agudo severo SARS-CoV-2 ingrese e infecte células humanas sanas.
Al comienzo de la pandemia, Rommie Amaro, de la Universidad de California en San Diego, un químico biofísico computacional, ayudó a desarrollar una visualización detallada de la proteína pico SARS-CoV-2 que se adhiere de manera eficiente a nuestros receptores celulares.
Ahora, Amaro y sus colegas de investigación de la UC San Diego, la Universidad de Pittsburgh, la Universidad de Texas en Austin, la Universidad de Columbia y la Universidad de Wisconsin-Milwaukee han descubierto cómo los glucanos, moléculas que forman un residuo azucarado alrededor de los bordes de laproteína de pico: actúa como puerta de entrada a la infección.
Publicado el 19 de agosto en la revista Química de la naturaleza , un estudio de investigación dirigido por Amaro, coautora principal Lillian Chong de la Universidad de Pittsburgh, primera autora y estudiante graduada de UC San Diego Terra Sztain y coautora primera e investigadora postdoctoral de UC San Diego Surl-Hee Ahn, describe ladescubrimiento de "puertas" de glicanos que se abren para permitir la entrada del SARS-CoV-2.
"Básicamente, descubrimos cómo el pico se abre e infecta", dijo Amaro, profesor de química y bioquímica y autor principal del nuevo estudio. "Hemos descubierto un secreto importante del pico en cómo infecta las células. Sin esta puerta, el virus básicamente se vuelve incapaz de infectarse ".
Amaro cree que el descubrimiento de la puerta del equipo de investigación abre posibles vías para nuevas terapias para contrarrestar la infección por SARS-CoV-2. Si las puertas de glucanos pudieran bloquearse farmacológicamente en la posición cerrada, entonces se evita efectivamente que el virus se abra a la entrada y la infección.
La capa de glucanos de la espiga ayuda a engañar al sistema inmunológico humano, ya que se presenta como nada más que un residuo azucarado. Las tecnologías anteriores que tomaron imágenes de estas estructuras mostraban glucanos en posiciones estáticas abiertas o cerradas, lo que inicialmente no atrajo mucho interés de los científicos.Luego, las simulaciones de supercomputación permitieron a los investigadores desarrollar películas dinámicas que revelaron que las puertas de glucanos se activaban de una posición a otra, ofreciendo una parte sin precedentes de la historia de la infección.
"De hecho pudimos ver la apertura y el cierre", dijo Amaro. "Esa es una de las cosas realmente interesantes que te brindan estas simulaciones: la capacidad de ver películas realmente detalladas. Cuando las miras te das cuenta de que estás viendoalgo que de otra manera hubiéramos ignorado. Si miras solo la estructura cerrada y luego la estructura abierta, no parece nada especial. Es solo porque capturamos la película de todo el proceso que realmente veshaciendo lo suyo. "
"Las técnicas estándar habrían requerido años para simular este proceso de apertura, pero con las herramientas de simulación avanzadas de 'conjunto ponderado' de mi laboratorio, pudimos capturar el proceso en solo 45 días", dijo Chong.
Las simulaciones computacionalmente intensivas se ejecutaron primero en Comet en el San Diego Supercomputer Center en UC San Diego y luego en Longhorn en el Texas Advanced Computing Center en UT Austin. Esta potencia informática brindó a los investigadores vistas a nivel atómico de la proteína de picodominio de unión al receptor, o RBD, desde más de 300 perspectivas. Las investigaciones revelaron que el glucano "N343" es el eje que hace palanca en el RBD desde la posición "abajo" hacia "arriba" para permitir el acceso al receptor ACE2 de la célula huésped. Los investigadores describenLa activación del glucano N343 es similar a un mecanismo de "palanca molecular".
Jason McLellan, profesor asociado de biociencias moleculares en UT Austin y su equipo crearon variantes de la proteína de pico y probaron para ver cómo la falta de la puerta de glucanos afectaba la capacidad de apertura del RBD.
"Demostramos que sin esta puerta, el RBD de la proteína de pico no puede tomar la conformación que necesita para infectar las células", dijo McLellan.
La lista completa de autores incluye: Terra Sztain, Surl-Hee Ahn, Anthony Bogetti, Lorenzo Casalino, Jory Goldsmith, Evan Seitz, Ryan McCool, Fiona Kearns, Francisco Acosta-Reyes, Suvrajit Maji, Ghoncheh Mashayekhi, J. Andrew McCammon,Abbas Ourmazd, Joachim Frank, Jason McLellan, Lillian Chong y Rommie Amaro.
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