Los científicos han encontrado comportamientos nuevos e inesperados cuando el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, se encuentra con medicamentos conocidos como inhibidores, que se unen a ciertos componentes del virus y bloquean su capacidad de reproducción.
Publicado en el Revista de química medicinal, la investigación proporciona información clave para avanzar en el diseño de fármacos y los esfuerzos de reutilización de fármacos para tratar el COVID-19.
Investigadores del Laboratorio Nacional de Oak Ridge del Departamento de Energía utilizaron la dispersión de neutrones para investigar las interacciones entre telaprevir, un medicamento utilizado para tratar la infección viral de la hepatitis C, y la proteasa principal del SARS-CoV-2, la enzima responsable de permitir que el virus se reproduzca.
Descubrieron cambios imprevistos en las cargas eléctricas en el sitio de unión al fármaco de la enzima proteasa que no fueron previstos por las simulaciones informáticas predominantes.
"Encontramos esta proteína en particular, la proteasa principal del SARS-CoV-2, que muchos investigadores están estudiando mediante métodos computacionales, se comporta de una manera sorprendente", dijo el autor principal Daniel Kneller.los datos experimentales necesarios para mejorar el modelado informático para que las simulaciones coincidan más con la realidad "
El virus se reproduce ensamblando largas cadenas de proteínas, o poliproteínas, hechas de casi 2000 aminoácidos que la proteasa principal debe cortar en cadenas más pequeñas. Encontrar un fármaco que bloquee o inhiba eficazmente la función de la proteasa es fundamental para prevenir el virusde replicarse y diseminarse a otras células sanas del cuerpo.
En estudios anteriores, el equipo usó la dispersión de neutrones y rayos X para construir un mapa completo de cada átomo en la enzima proteasa SARS-CoV-2. Localizaron los sitios donde un inhibidor de un fármaco se uniría a la enzima proteasa y mapearon elred de enlaces de hidrógeno que mantienen unida a la proteasa. También determinaron las ubicaciones de las cargas eléctricas positivas, negativas y neutras en los sitios de aminoácidos de la proteasa donde ocurre la acción de corte de la poliproteína.
"En este estudio, descubrimos que cuando telaprevir se unió a la proteasa principal, los estados de protonación [adición o pérdida de protones] en el sitio de unión se alteraron, lo que significa que las ubicaciones de los átomos de hidrógeno cambiaron; esencialmente, algunos sitios de aminoácidos ganarono átomos de hidrógeno perdidos, que cambiaron sus cargas eléctricas ", dijo el autor correspondiente de ORNL, Andrey Kovalevsky.
"Sin embargo, la carga eléctrica general del sitio de unión del inhibidor de proteasa permaneció igual que antes de que se uniera a la molécula del fármaco. Eso es algo que no esperábamos y no se predijo correctamente en las simulaciones por computadora".
Los investigadores dijeron que sus observaciones sugieren que la enzima proteasa puede alterar sus estados de protonación cuando se une a ciertos medicamentos y, por lo tanto, las suposiciones sobre los comportamientos de unión no deben basarse únicamente en las propiedades de la estructura de la proteasa antes de que se adhiera un inhibidor.
"El comportamiento de las proteínas a nivel de átomos individuales es notoriamente difícil de predecir. Las simulaciones deben diseñarse en base a escenarios ideales de conocimiento químico general y matemáticas, pero las proteínas no siempre se adhieren a escenarios ideales", dijo Kneller.
Telaprevir es uno de varios medicamentos inhibidores aprobados por la FDA que se usan para tratar la infección viral de la hepatitis C. Pertenece a una clase de agentes llamados inhibidores peptidomiméticos covalentes que funcionan mediante el uso de cadenas de aminoácidos no naturales para unirse a proteínas diana específicas.
Estos inhibidores también incluyen boceprevir y narlaprevir, dos medicamentos antivirales adicionales contra la hepatitis C que los investigadores de ORNL estudiaron en 2020 como posibles candidatos a la reutilización de medicamentos para tratar el COVID-19.
"Hemos demostrado que algunos de los inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C también pueden inhibir la proteasa principal del SARS-CoV-2", dijo Leighton Coates de ORNL, coautor correspondiente del artículo.
"En este estudio, elegimos telaprevir porque pudimos producir muestras de cristales de alta calidad que pudimos estudiar con neutrones. Esto debería tener un impacto directo en el diseño de fármacos.
"Creemos que lo que aprendemos de las interacciones entre telaprevir y la enzima proteasa debería ser transferible a otros inhibidores peptidomiméticos covalentes como los que están investigando en este momento las principales compañías farmacéuticas", agregó Coates.
La dispersión de neutrones es la herramienta principal para el descubrimiento científico en la campaña de investigación en curso del equipo sobre la proteasa principal del SARS-CoV-2. Los neutrones son especialmente adecuados para detectar átomos de hidrógeno. No tienen carga eléctrica y no son destructivos, lo que los convierte en sondas ideales paraestudios biológicos realizados a una temperatura cercana a la fisiológica, como este trabajo.
Además de Kneller, Coates y Kovalevsky, los coautores del artículo incluyen a Gwyndalyn Phillips, Kevin L. Weiss y Qiu Zhang.
Los experimentos de dispersión de neutrones se realizaron en la fuente de neutrones de espalación de ORNL y el reactor de isótopos de alto flujo. La síntesis de las muestras experimentales utilizadas en los experimentos fue apoyada por el Centro de Biología Estructural y Molecular de ORNL.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por DOE / Laboratorio Nacional Oak Ridge . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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