Un equipo de investigación de la Universidad de Kumamoto, Japón, ha desarrollado un modelo animal que reproduce la disfunción motora y la neurodegeneración cerebelosa similar a la de la ataxia espinocerebelosa SCA al inhibir la autofagia mediada por chaperona CMA en las neuronas cerebelosas. Dado que la actividad de la CMA se reduce encélulas que expresan proteínas que causan SCA, se espera que la CMA se convierta en una nueva diana terapéutica para SCA, una enfermedad que actualmente no tiene un tratamiento básico.
El SCA es un trastorno neurológico hereditario e intratable causado por varios genes. Causa atrofia y neurodegeneración del cerebelo y se caracteriza por una disfunción motora progresiva como tambaleo y disartria un trastorno cerebral que resulta en una pérdida de control de los músculos utilizados en el habla.Se clasifica en 48 tipos diferentes según los genes causantes, y aún no se comprenden los mecanismos comunes que conducen a la atrofia cerebelosa y la ataxia en el PCS.
Las células de los organismos vivos tienen un mecanismo llamado autofagia que mantiene la homeostasis al descomponer los componentes intracelulares, como las proteínas innecesarias, y eliminar los microorganismos patógenos. La autofagia mediada por chaperona CMA, un tipo de autofagia, transporta los componentes intracelulares a los lisosomas para su degradaciónutilizando Hsc70, una chaperona molecular, y LAMP2A, una proteína de membrana lisosomal. Investigaciones recientes han demostrado que la CMA está involucrada en el mantenimiento de la homeostasis de las proteínas neuronales y que la actividad reducida de la CMA está involucrada en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. La relación de CMA con neurodegenerativasenfermedades como el Parkinson han atraído mucha atención.
Los investigadores de la Universidad de Kumamoto desarrollaron un método original para evaluar la actividad de la CMA en las células e investigaron su relación con la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas. Después de descubrir que se observó una actividad reducida de la CMA en las células que expresan varias proteínas causantes de la SCA, plantearon la hipótesis de que la actividad reducida de la CMA podría seruna parte común de la patogenia de SCA.
Generaron ratones con actividad CMA reducida en neuronas cerebelosas mediante la administración de vectores virales adenoasociados. Estos vectores pudieron introducir un gen que disminuye específicamente LAMP2A en el cerebelo del ratón, lo que resultó en una disfunción motora progresiva. En las primeras etapas de la disfunción motora,El análisis histológico no mostró ningún efecto sobre la morfología de las neuronas cerebelosas o la estructura del cerebelo. Sin embargo, las células gliales, como los astrocitos y la microglía, se activaron en el cerebelo. La activación glial es un sello distintivo de la neuroinflamación y causa la neurodegeneración en varios trastornos neurodegenerativos.la peor etapa de la disfunción motora, la activación de las células gliales, así como la neurodegeneración cerebelosa y la atrofia asociada de la corteza cerebelosa se volvieron prominentes.
Estos efectos déficits motores progresivos y neurodegeneración con atrofia asociada de la corteza cerebelosa observados en ratones con actividad reducida de CMA en neuronas cerebelosas son consistentes con observaciones en pacientes con SCA. Además, se ha observado activación temprana de células gliales en varios ratones SCADado que se ha descubierto que la actividad de CMA es reducida por las proteínas responsables de SCA, los resultados de este estudio sugieren fuertemente que la actividad de CMA reducida en las neuronas cerebelosas es un mecanismo molecular común en la patogénesis de SCA.
"Hemos demostrado que CMA es un objetivo terapéutico novedoso para el tratamiento de la ataxia espinocerebelosa y puede conducir al desarrollo de un tratamiento fundamental que aún no se ha establecido", dijo el profesor asociado Takahiro Seki, líder de este estudio.SCA, la presencia o ausencia de un gen causante se puede determinar mediante un diagnóstico genético. Sin embargo, incluso si se encuentra un gen causante, no hay forma de prevenir la aparición de la enfermedad. Si se puede desarrollar un compuesto seguro que active la CMA,podría ser un tratamiento muy eficaz y un agente preventivo para el SCA ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Kumamoto . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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