Los científicos de Salk han utilizado células de la piel llamadas fibroblastos de pacientes jóvenes y ancianos para crear con éxito células de los vasos sanguíneos que retienen sus marcadores moleculares de la edad. El enfoque del equipo, descrito en la revista eLife el 8 de septiembre de 2020, reveló pistas sobre por qué los vasos sanguíneos tienden a tener fugas y endurecerse con el envejecimiento, y permite a los investigadores identificar nuevos objetivos moleculares para potencialmente retrasar el envejecimiento de las células vasculares.
"La vasculatura es extremadamente importante para el envejecimiento, pero su impacto se ha subestimado porque ha sido difícil estudiar cómo envejecen estas células", dice Martin Hetzer, autor principal del artículo y vicepresidente y director científico de Salk.
La investigación sobre el envejecimiento de la vasculatura se ha visto obstaculizada por el hecho de que la recolección de células de los vasos sanguíneos de los pacientes es invasiva, pero cuando las células de los vasos sanguíneos se crean a partir de células madre especiales llamadas células madre pluripotentes inducidas, los cambios moleculares relacionados con la edad se eliminan.La mayor parte del conocimiento sobre cómo envejecen las células de los vasos sanguíneos proviene de observaciones de cómo los propios vasos sanguíneos cambian con el tiempo: las venas y las arterias se vuelven menos elásticas, se vuelven más gruesas y rígidas. Estos cambios pueden contribuir a un aumento de la presión arterial y un mayor riesgo de enfermedad cardíaca con la edad.
En 2015, Hetzer formó parte del equipo dirigido por el presidente de Salk, Rusty Gage, para demostrar que los fibroblastos podían reprogramarse directamente en neuronas, saltándose la etapa de células madre pluripotentes inducidas que borraba las firmas de envejecimiento de las células. Las células cerebrales resultantes retuvieron sus marcadoresedad, lo que permite a los investigadores estudiar cómo cambian las neuronas con la edad.
En el nuevo trabajo, Hetzer y sus colegas aplicaron el mismo enfoque de conversión directa para crear dos tipos de células de vasculatura: las células endoteliales vasculares, que forman el revestimiento interno de los vasos sanguíneos, y las células del músculo liso que rodean estas células endoteliales..
"Estamos entre los primeros en utilizar esta técnica para estudiar el envejecimiento del sistema vascular", dice Roberta Schulte, coordinadora del laboratorio de Hetzer y coautora principal del artículo. "La idea de desarrollar ambos tipos de células a partir delos fibroblastos estaban ahí, pero ajustamos las técnicas para satisfacer nuestras necesidades ".
Los investigadores utilizaron células de la piel recolectadas de tres donantes jóvenes, de 19 a 30 años de edad, tres donantes mayores, de 62 a 87 años de edad y 8 pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford HGPS, un trastorno del envejecimiento prematuro aceleradose utiliza a menudo para estudiar el envejecimiento.
Las células endoteliales vasculares inducidas iVEC y las células de músculo liso inducidas iSMC resultantes mostraron firmas claras de edad. Se expresaron 21 genes a diferentes niveles en las iSMC de personas mayores y jóvenes, incluidos genes relacionados con la calcificación de los vasos sanguíneos. 9 genes se expresaron de manera diferente según la edad en las iVEC, incluidos los genes relacionados con la inflamación. En pacientes con HGPS, algunos genes reflejaban los mismos patrones de expresión que generalmente se ven en las personas mayores, mientras que otros patrones eran únicos. En particular, los niveles de BMP-4, que se sabe que desempeña un papel en la calcificación de los vasos sanguíneos, eran ligeramente más altas en las células envejecidas en comparación con las células más jóvenes, pero más significativamente más altas en las células del músculo liso de los pacientes con progeria. Esto sugiere que la proteína es particularmente importante en los pacientes con progeria.envejecimiento.
Los resultados no solo insinuaron cómo y por qué los vasos sanguíneos cambian con la edad, sino que confirmaron que el método de conversión directa de crear células endoteliales vasculares y de músculo liso a partir de fibroblastos del paciente permitió que las células retengan cualquier cambio relacionado con la edad.
"Una de las mayores implicaciones teóricas de este estudio es que ahora sabemos que podemos estudiar longitudinalmente a un solo paciente durante el envejecimiento o durante el curso de un tratamiento y estudiar cómo está cambiando su vasculatura y cómo podríamos abordar eso,"dice Simone Bersini, becaria postdoctoral de Salk y coautora principal del artículo.
Para probar la utilidad de las nuevas observaciones, los investigadores probaron si el bloqueo de BMP4, que había estado presente en niveles más altos en las células de músculo liso desarrolladas a partir de personas con HGPS, podría ayudar a tratar el envejecimiento de los vasos sanguíneos. En células de músculo liso de donantescon la enfermedad vascular, los anticuerpos que bloquean la BMP4 reducen los niveles de fugas vasculares, uno de los cambios que ocurren en los vasos con el envejecimiento.
Los hallazgos apuntan hacia nuevas dianas terapéuticas para tratar tanto la progeria como los cambios normales relacionados con la edad que pueden ocurrir en el sistema vascular humano. También ilustran que la conversión directa de fibroblastos en otros tipos de células maduras, anteriormente exitosa en neuronas y, ahora, en las células vasculares, probablemente sea útil para estudiar una amplia gama de procesos de envejecimiento en el cuerpo.
"Al repetir lo que se hizo con las neuronas, hemos demostrado que esta reprogramación directa es una herramienta poderosa que probablemente se puede aplicar a muchos tipos de células para estudiar los mecanismos de envejecimiento en todo tipo de otros tejidos humanos", dice Hetzer, titular dela silla de la Fundación Jesse y Caryl Philips.
El equipo está planificando estudios futuros para probar los mecanismos moleculares exactos por los cuales algunos de los genes que encontraron que cambian con la edad controlan los cambios observados en la vasculatura.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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