el ADN almacena toda la información necesaria para los fenómenos de la vida, y una célula transmite su propia información genética a dos células hijas a través de la replicación del ADN y la división celular. El estrés de replicación puede ser causado por fuentes extracelulares e intracelulares durante la replicación del ADN, lo que conduce a una disminución de la velocidado replicación estancada. Si las células no hacen frente adecuadamente a tales riesgos, ocurrirá la ruptura y reordenamiento de los cromosomas, lo que resultará en inestabilidad genómica. Eso ayuda a explicar por qué el estrés de replicación es uno de los principales contribuyentes al desarrollo del cáncer.
Aunque muchas proteínas de reparación de ADN funcionan para proteger y reiniciar el proceso de replicación estancado en condiciones de estrés, todavía no está claro cómo las proteínas replisomas, que son actores reales en la replicación de ADN, contribuyen y se comunican con esas proteínas para garantizar una replicación de ADN fiel. Dirigido por el directorKyungjae Myung y el Dr. Kyoo-young Lee, un grupo de investigación del Centro de Integridad Genómica del Instituto de Ciencias Básicas SII del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología UNIST de Ulsan, Corea del Sur, reveló que ATAD5 se ocupa activamente de la replicaciónestrés, además de su función conocida para prevenir tales situaciones estresantes. Aunque ATAD5 ha sido conocido como un supresor tumoral al mantener la estabilidad genómica y suprimir la tumorigénesis, no está claro si la proteína reguladora de replicación también está involucrada en la respuesta al estrés de replicación ".Hemos identificado el mecanismo fundamental de control del estrés de replicación, que es una causa importante de cáncer.ulteriormente nuestro trabajo contribuirá al desarrollo de la terapia contra el cáncer ", explica el director Myung.
El grupo Director Kyungjae Myung descubrió recientemente que ATAD5 regula las funciones de PCNA, una de las principales proteínas de replicación al eliminar el PCNA en forma de anillo del ADN para asegurar un final completo de su ciclo. Las células agotadas de ATAD5 muestran características características de estrés de replicación talescomo una tasa de replicación lenta. Aunque la actividad reguladora de PCNA de ATAD5 puede ser la causa de esta respuesta celular a su agotamiento, los investigadores plantearon la hipótesis de que ATAD5 podría tener un papel adicional para contrarrestar el estrés de replicación. Las proteínas ATAD5 juegan un papel importante en el ADNproceso de replicación en sí mismo, por lo que reducir experimentalmente la cantidad de ATAD5 en las células da como resultado muchas anormalidades asociadas con la replicación normal del ADN. Debido a que el estrés de replicación, que se enfoca en este estudio, también ocurre durante la replicación del ADN, es crítico separar los efectos de ATAD5deficiencia en el estrés de replicación y el proceso general de replicación del ADN. Para superar esto, los investigadores idearon un eMétodo experimental para inducir deficiencia de ATAD5 al comienzo del estrés de replicación.
En estas condiciones experimentales, descubrieron que, cuando se reduce el nivel de ATAD5, las células no pueden reanudar la replicación del ADN estancada por el estrés de la replicación, sino que aumenta la inestabilidad del genoma, como la ruptura cromosómica intracelular y los reticulocitos micronucleados en la sangre de ratón. Esto significa que ATAD5 contribuye a mantenerestabilidad genómica mediante la restauración de la replicación del ADN bajo estrés de replicación. Posteriormente, realizaron experimentos para dilucidar el mecanismo molecular para que ATAD5 reinicie la replicación del ADN. RAD51 desempeña papeles críticos en los cambios estructurales y la estabilidad de los sitios de replicación estancados bajo estrés de replicación. Los investigadores encontraron que ATAD5 promueve RAD51reclutamiento a sitios de replicación estancados por interacción directa proteína-proteína.
Además, informaron que la descarga de PCNA por ATAD5 es un requisito previo para el reclutamiento eficiente de RAD51. Esto sugiere que una serie de procesos que comienzan con el reclutamiento de RAD51 y conducen a cambios estructurales, rotura y eventual reinicio de replicación están regulados por ATAD5. Estos hallazgosResalte que el papel de ATAD5 en el mantenimiento de la estabilidad del genoma se extiende más allá de sus funciones en la descarga de PCNA durante la replicación normal del ADN. El Dr. Su Hyung Park, el primer autor de este estudio señala: "Las mutaciones en el gen ATAD5 se encuentran con frecuencia en muchas células cancerosas.Este estudio contribuye a subestimar la causa de la formación de tumores por mutaciones ATAD5 ".
El estrés de replicación puede ser causado por fuentes extracelulares como oncogenes y químicos. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que las fuentes intracelulares como estructuras específicas de ADN o la función anormal de proteínas específicas también pueden provocar estrés de replicación. Además de mejorar nuestra comprensiónde las respuestas celulares iniciales al estrés de replicación, este estudio nos proporciona un avance conceptual novedoso de que una proteína puede desempeñar un doble papel en el manejo del estrés de replicación: la prevención preventiva y la resolución del estrés de replicación. Dr. Kyoo-young Lee, el autor correspondiente de esteel estudio dice: "En el futuro, examinaremos cómo los factores internos causan el estrés de replicación y cómo las células reconocen selectivamente y hacen frente a diferentes factores estresantes".
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Materiales proporcionado por Instituto de Ciencias Básicas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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