La proteína supresora de tumores ARID1A es necesaria para mantener la cohesión de los telómeros y corregir la segregación cromosómica después de la replicación del ADN. Este hallazgo, informado por investigadores de Wistar en Comunicaciones de la naturaleza , indica que las células con mutación ARID1A sufren alteraciones genómicas graves que no son compatibles con la supervivencia y explica la falta de inestabilidad genómica característica de los cánceres con mutación ARID1A.
El gen ARID1A es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en los cánceres humanos, con una tasa de mutación que alcanza el 60% en el carcinoma de células claras de ovario, una enfermedad conocida por su pobre respuesta a la quimioterapia. ARID1A ejerce funciones fundamentales de supresión tumoral cuya pérdida espropicio para el desarrollo del cáncer.
"Aunque se sabe que ARID1A actúa como guardián de la integridad del genoma, los tipos de cáncer con alta frecuencia de mutaciones de ARID1A no suelen estar asociados con la inestabilidad genómica medida por los cambios en los números de copias de genes", dijo Rugang Zhang, Ph.D.,subdirector del Centro de Cáncer del Instituto Wistar, profesor y co-programa líder del Programa de Expresión y Regulación Genética, y autor principal del nuevo estudio.
Zhang y sus colegas ahora han demostrado que ARID1A es esencial para la cohesión de los telómeros, ya que controla la expresión de STAG1, un componente del complejo de proteína cohesina. De hecho, la ablación de la función ARID1A in vitro conduce a la regulación negativa de STAG1 y, en consecuencia, defectos de los telómerosy alteraciones cromosómicas durante la división celular.
Es importante destacar que las células con ARID1A inactivado mostraron una capacidad reducida para formar colonias en un ensayo que se usa como una medida de supervivencia de las células cancerosas durante la división celular, lo que indica que los defectos cromosómicos que ocurren en ausencia de ARID1A no son compatibles con la supervivencia celular.
"Identificamos un proceso de selección que enriquece las células cancerosas que carecen de inestabilidad genómica", dijo Zhang. "Esto puede explicar la aparente paradoja de la estabilidad genómica preservada en los cánceres mutados por ARID1A".
"Curiosamente, la inactivación de ARID1A se correlaciona con una pobre respuesta a la quimioterapia dirigida a la división celular como el paclitaxel", dijo Bo Zhao, Ph.D., primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el Laboratorio Zhang. "Nuestros hallazgos podríanexplica en parte por qué los cánceres de ovario de células claras generalmente responden mal a esta clase de quimioterapia "
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Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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