Las células pluripotentes pueden dar lugar a todas las células del cuerpo, un poder que los investigadores están ansiosos por controlar porque abre la puerta a la medicina regenerativa y al cultivo de órganos para los trasplantes. Pero la pluripotencia sigue siendo una caja negra para la ciencia, controlada por genes desconocidosexpresión de genes y señales epigenéticas marcas bioquímicas que controlan la expresión génica como interruptores de encendido / apagado. El Grupo de Telómeros y Telomerasa, dirigido por Maria Blasco en el Centro Nacional de Investigación del Cáncer CNIO, ahora descubre una de esas señales epigenéticas, después de una búsqueda de detectives que comenzó hace casi una década.
Es una pieza del rompecabezas que explica la poderosa conexión observada entre el fenómeno de la pluripotencia y los telómeros, estructuras protectoras en los extremos de los cromosomas, un tipo de efecto mariposa en el que una proteína que solo está presente en los telómeros muestra un efecto global.acción sobre el genoma. Este efecto mariposa es esencial para iniciar y mantener la pluripotencia.
El ADN de los telómeros dirige la producción de moléculas de ARN largas llamadas TERRA. Lo que descubrieron los investigadores del CNIO es que los TERRA actúan sobre genes clave para la pluripotencia a través de las proteínas Polycomb, que controlan los programas que determinan el destino de las células en el embrión temprano mediantedepositando una marca bioquímica en los genes. El interruptor de encendido / apagado que regula los TERRA, a su vez, es una proteína que solo está presente en los telómeros; esta proteína es TRF1, uno de los componentes del complejo protector de los telómeros llamado shelterina.el resultado se publica esta semana en la revista eLife .
¿Por qué se requiere un gen de telómero para la pluripotencia?
Se sabe desde hace aproximadamente quince años cómo devolver el poder de la pluripotencia a las células actuando sobre ciertos genes. Sin embargo, los investigadores notaron que esta receta no funcionaría si el gen TRF1 estaba desactivado. Además, TRF1 era uno delos genes más activados cuando se indujo la pluripotencia. Estos hechos intrigaron a los investigadores. ¿Por qué TRF1, un gen cuyo producto solo se encuentra en los telómeros, se activó tanto, y cómo podría ser esto esencial para la pluripotencia?
"No pudimos entender cómo un gen que se ocupa del mantenimiento de los telómeros tiene un efecto tan profundo en un proceso global como la pluripotencia", dice Maria Blasco, directora del Grupo de Telómeros y Telomerasas del CNIO.
Para encontrar una explicación, decidieron llevar a cabo una búsqueda aleatoria analizando los cambios en la expresión de todo el genoma cuando se evitó la expresión de TRF1, algo así como arrojar ciegamente una gran red al mar para ver qué hay dentro"Vimos que TRF1 tenía un efecto enorme pero muy organizado", explica Blasco.
La expresión de muchos genes fue alterada, y más del 80% de ellos estaban directamente relacionados con el fenómeno de la pluripotencia. Los investigadores también notaron que muchos de estos genes estaban regulados por Polycomb, un complejo de proteínas que es muy importante en los primeros tiempos.etapas del desarrollo embrionario y que dirige a las células a especializarse en los diferentes tipos de células del cuerpo adulto.
El enlace es TERRA
Pero todavía no entendían cuál era el vínculo entre Polycomb y TRF1. El año pasado, sin embargo, el Grupo Blasco descubrió que las moléculas TERRA que se producen en los telómeros se comunican con Polycomb y que juntas están involucradas en la construcción de la estructura de los telómeros.
Los investigadores decidieron analizar la interacción entre TERRA y el genoma completo, y efectivamente, encontraron que TERRA se adhirió a los mismos genes que estaban regulados por Polycomb. Esto sugirió que TERRA era el vínculo entre TRF1 y la pluripotencia.
TRF1 "ejerce un efecto mariposa en la transcripción de células pluripotentes, al alterar el paisaje epigenético de estas células a través de un mecanismo novedoso, que implica cambios mediados por TERRA en la acción de Polycomb", escriben los investigadores eLife .
Como explica Rosa Marión, primera autora del estudio, "estos hallazgos nos dicen que TRF1 es esencial para reprogramar células especializadas y para mantener la pluripotencia".
El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España, el Instituto Nacional de Salud Carlos III, la Comunidad de Madrid, World Cancer Research y la Fundación Botín y Banco Santander a través de las Universidades de Santander.
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Materiales proporcionado por Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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