La carga de discapacidad para las personas con esclerosis múltiple EM puede variar significativamente dependiendo de si tienen una forma recurrente / remitente de la enfermedad, donde experimentan períodos de remisión clínica, o una forma progresiva, donde tienen un deterioro neurológico continuo sinremisión clínica. Existen terapias efectivas para el manejo de la EM recurrente / remitente, pero el tratamiento de la EM progresiva ha demostrado ser más desafiante. Ahora, un nuevo artículo publicado en la revista cerebro de investigadores del Advanced Science Research Center ASRC en The Graduate Center, CUNY y el Friedman Brain Institute en la Icahn School of Medicine en Mount Sinai ha identificado posibles mecanismos que pueden informar el desarrollo de terapias que manejan eficazmente la EM progresiva.
Investigaciones anteriores habían sugerido que la disfunción de las mitocondrias neuronales, los orgánulos subcelulares productores de energía, ocurre en el cerebro de pacientes con EM con discapacidad clínica progresiva. Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes a este proceso siguen siendo esquivos.
"Debido a que el cerebro está bañado por el líquido cefalorraquídeo LCR, preguntamos si el tratamiento de neuronas cultivadas con LCR de pacientes con EM con un curso de enfermedad recidivante / remitente o progresiva posiblemente provocaría diferentes efectos en la función mitocondrial neuronal", dijoPatrizia Casaccia, investigadora principal del estudio, profesora de Biología Einstein en el Centro de Graduados y directora fundadora de la Iniciativa de Neurociencia en la ASRC. "Detectamos diferencias dramáticas en la forma de las mitocondrias neuronales y su capacidad para producir energía. Solo exposición al LCRde los pacientes con EM progresiva causaron que las mitocondrias neuronales se fusionaran y se alargaran, sin que pudieran producir energía. Por lo tanto, buscamos posibles mecanismos de neurodegeneración inducida por LCR con la intención de definir estrategias terapéuticas ".
Metodología
Se obtuvieron muestras de LCR de 15 pacientes con EM recidivante / remitente y 29 con EM progresiva. Estas muestras se caracterizaron ampliamente, tanto funcional como metabólicamente. Las grabaciones de video de neuronas de rata en vivo cultivadas que fueron expuestas al LCR revelaron diferencias importantes. Investigadoresdetectaron un alargamiento característico de las mitocondrias expuestas a muestras de LCR de pacientes con EM progresiva. Esta respuesta característica no estaba presente en las mitocondrias expuestas a LCR de pacientes con EM recidivante / remitente. La caracterización bioquímica de la actividad mitocondrial reveló además que las mitocondrias alargadas eran menos funcionales y, por lo tanto,menos capaz de producir energía, lo que finalmente resultó en la muerte neuronal.
El equipo de investigación profundizó para determinar qué estaba presente en el LCR de pacientes con EM progresiva que podría estar causando estos cambios mitocondriales y, posiblemente, una mayor demanda de energía. Investigaciones anteriores han indicado que las mitocondrias se alargan en un esfuerzo por generar más energía paracélulas cuando hay una mayor demanda energética o una disminución en la glucosa disponible. El perfil de lípidos de los investigadores de las muestras de LCR reveló que el LCR de pacientes con EM progresiva tenía niveles elevados de ceramidas.
"Cuando expusimos neuronas cultivadas a ceramidas, obtuvimos los mismos cambios causados por la exposición al LCR en pacientes con EM progresiva, y descubrimos además que las ceramidas inducían daño neuronal al actuar sobre dos mecanismos celulares", dijo Maureen Wentling, investigadora asociadaen el laboratorio de Casaccia y el primer autor del estudio. "Por un lado, las ceramidas dañaban la capacidad de las neuronas para producir energía al dañar directamente las mitocondrias. Por otro lado, también obligaban a las neuronas a absorber glucosa más rápidamente en un intento de proporcionar energíapara la celda. "
Los investigadores pudieron prevenir el efecto neurotóxico del LCR en las neuronas cultivadas al complementar la glucosa. Sin embargo, la suplementación no es un enfoque sostenible en el cerebro enfermo, por lo que, en última instancia, se necesitará un enfoque diferente para desarrollar terapias que mejoren la función mitocondrial enpacientes con EM progresiva.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Centro de investigación científica avanzada, GC / CUNY . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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